Дата добавления: 2009-03-15

Автор статьи: Christopher H. Fanta, M.D.

Согласно обзорным данным, по оценкам врачей, считается, что приблизительно 7 % американцев страдают бронхиальной астмой 1,2, болезнь поражает людей всех рас и этнических групп во всем мире, от младенчества до старости, с небольшим преобладанием среди мальчиков а, после половой зрелости, среди женщин. Трагическое увеличение распространенности атопии и астмы, произошло за последние несколько десятилетий в Западных странах3, а позднее в развивающихся4, предполагают, что во всем мире астмой страдают около 300 миллионов человек 5

В 1970-ых и 1980-ых, в Соединенных Штатах, резко повысилось количество тяжелых обострений астмы (что отражено ростом посещаемости отделений экстренной помощи и госпитализаций по поводу астмы) и связанная с астмой смертность. Все же несмотря на постоянно высокую распространенность болезни, самые последние доступные данные указывают на улучшение показателей, и уменьшение количества ежегодных госпитализаций по поводу астматических приступов, и связанных с астмой смертельных случаев. Одно из возможных объяснений этих благоприятных тенденций - более широкое распространение профилактического использования ингаляционных кортикостероидов и внедрения за последние 10 - 15 лет новых, очень эффективных препаратов и улучшенных протоколов лечения астмы.

Обструкция дыхательных путей при астме и последующие симптомы в виде кашля, одышки, стеснения в груди, и хрипов вызваны несколькими факторами: спазмом гладкой мускулатуры дыхательных путей и воспалением бронхов. Спазм может быть тяжелым и приводить к опасному для жизни сужению и закрытию дыхательных путей, даже в отсутствие слизистого компонента. Этому может способствовать как ненормальное гладкомышечное сокращение7, так и увеличение гладкомышечной массы8. Воспаление дыхательных путей при астме включает слизистый, подслизистый и интерстициальный отек; клеточную инфильтрацию, особенно эозинофилами (и в некоторых случаях, нейтрофилами) и активированными лимфоцитами T-хелперами9, а так же мастоцитами, которые (в отличие от мастоцитов при других эозинофильных болезнях дыхательных путей) инфильтрируют гладкомышечные пучки10; увеличение секреции в дыхательных путях, включая секретированную мокроту, слущеный эпителий, и внутрилюминальные эозинофилы; застой в капиллярах; гиперплазия гладких мышц; и оседание избыточного коллагена, особенно непосредственно под базальной мембраной эпителия11,12

Традиционно, препараты, используемые для лечения астмы, были классифицированы по категориям согласно их преобладающему эффекту — расслабление гладких мышц дыхательных путей (бронходилататоры) и подавление воспаления дыхательных путей(противовоспалительные препараты). Более новые лекарства (например, модификаторы лейкотриена) и сочетания лекарств (например, ингаляционные кортикостероиды, комбинированные с b-агонистами пролонгированного действия), имеют двойной эффект, в противовес такой традиционной дихотомии. Теперь, лекарства от астмы классифицированы согласно их ролям в целостном контроле над астмой (короткого и пролонгированного действия), эта модель особенно полезна, при обсуждении с пациентами их лекарств от астмы.

У всех пациентов с астмой должен быть доступный бронходилататор короткого действия для использования по необходимости. Общепринято, что, когда быстро действующие бронходилататоры необходимы для облегчения симптомов больше чем 2 раза в неделю (или более двух раз месяц при ночных пробуждениях вызванных астматическими симптомами), должны быть назначены контролирующие препараты.2,13

Препараты короткого действия.

b-агонисты короткого действия, применяемые ингаляционно, являются самой эффективной терапией для быстрого купирования обструкции дыхательных путей и облегчения астматических проявлений. Наиболее широко используемые препараты короткого действия, b2-селективные адреномиметики: альбутерол (обычно известный как сальбутамол вне Соединенных Штатов), левальбутерол, и пирбутерол (Табл. 1). Метапротеренол, поставляемый в ДАИ (дозированный аэрозольный ингалятор (eng. metered-dose inhaler (MDI)), был недавно снят с производства.

Табл. 1. b - Адреномиметики короткого действия.

 
Все быстродействующие b-агонисты, начинают действовать через 5 минут или меньше, с пиковым эффектом через 30 - 60 минут, продолжительность действия 4 - 6 часов14. При регулярном использовании бронходилататоров (четыре и более раз ежедневно), потенциальная эффективность (измеряемая увеличением максимального выдыхаемого потока) не уменьшается, но продолжительность действия несколько сокращается15,16. Поскольку регулярный график приема четыре раза в день не улучшает результаты, в сравнении с приемом по необходимости17 (и у пациентов с определенным генотипическим вариантом b-рецепторов, может иметь вредный эффект), 18,19 b -агонисты короткого действия рекомендуются для использования только при необходимости для облегчения симптомов (или перед ожидаемым воздействием известных астмогенных факторов). Практика введения b-агонистов короткого действия прежде, чем использовать ингаляционные кортикостероиды, чтобы улучшить доставку кортикостероида к более низким дыхательным путям была отбракована как несостоятельная20. Точно так же нет никакой необходимости пациенту ждать больше чем 10 - 15 секунд между ингаляциями, когда необходима доза в две и более ингаляции21

У пациентов с умеренной и тяжелой обструкцией дыхательных путей, на лог-линейной кривой зависимости «доза-ответ», можно продемонстрировать, необходимость больших доз, для бронходилатации b-агонистами короткого действия (до 4000 µg альбутерола из ДАИ).15 Приходится часто сталкиваться с дозозависимыми побочными эффектами симпатомиметиков, такими как тремор, беспокойство, сердцебиение, и тахикардия (без гипертензии), также может быть выявлено небольшое зависимое от дозы уменьшение уровня калия и магния в сыворотке крови. Однако, при обычной дозе (две ингаляции за один раз), неприятные побочные эффекты встречаются редко. Но и их эффективность может быть снижена, в тех случаях, когда пациенты одновременно принимают бетта-блокаторы.22,23

 

Решение, о том, какой из b-агонистов короткого действия использовать базируется в значительной степени на стоимости и предпочтении пациента и врача. Пирбутерол доступен в активируемом вдохом дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ-АВ) - устройстве созданном для оптимизации доставки препарата, путем впрыскивания препарата только в момент инициализации вдоха. Левальбутерол, очищенный D-вращающий изомер альбутерола, был создан с целью устранения побочных эффектов, которые, по некоторым данным, свойственны только S-вращающим изомерам24,. Однако, при использовании левальбутерола в ДАИ профиль эффективность и побочных эффектов, неотличим от такового у рацемической смеси молекул в альбутероле.25 Сейчас альбутерол стал доступен в ДАИ, и не содержит хлорофторокарбон (CFCs), а CFC-содержащие альбутерол ингаляторы были сняты с производства 31 декабря, 2008.26 Как и CFC, альтернативный пропилент, гидрофтороалкан (HFA), инертен в дыхательных путях человека, но в отличие от CFC не способствует истощению стратосферного озонового слоя. Ингаляторы HFA - эквивалентны с CFC-содержащими ингаляторами,27 и могут использоваться со спейсерами у пациентов с плохой техникой ингаляции28. Они обеспечивают бронходилатацию, сопоставимую с альбутеролом в небулайзере, если необходимое число вдохов регламентировано, и техника ингаляций довольно хорошая.29

b-агонисты короткого действия для перорального приема в таблетках или в жидкой форме нежелательны, несмотря на их кажущееся удобство (особенно для маленьких детей). Они начинают действовать позже, являются более слабыми, и чаще, чем ингаляционные формы, вызывают побочные эффекты.30 Точно так же, антихолинергические бронходилататоры, такие как ипратропиум не рекомендованы (и не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами [FDA]) для быстрого купирования симптомов астмы. Они позже (через 20 - 30 минут) начинают действовать и вызывают более слабую бронходилатацию, чем ингаляционные b - бронходилататоры 31Антихолинергические бронходилататоры должны использоваться только в редких случаях у пациентов с непереносимостью ко всем b – миметикам, или для лечения тяжелого астматического приступа32, или астматических приступов, вызванных бетта-блокаторами.2

Новый подход к лечению астмы, еще не принятый в Соединенных Штатах, предлагает комбинировать b - агонисты с ингаляционными кортикостероидами в одном флаконе, для купирования симптомов по мере необходимости. Использование такой комбинации приводило к более благоприятным последствиям у пациентов с умеренной астмой, по сравнению с использованием монотерапии альбутеролом по необходимости.33 Точно так же пролонгированный b-агонист с быстрым началом действия (формотерол) используется в комбинации с ингаляционным кортикостероидом в одном ингаляторе для поддерживающей и экстренной терапии одновременно34,35 безопасность этого подхода в широкой и разнородной группе населения ждет своего доказательства.

Долгосрочный Контроль.

Достижение хорошего долгосрочного контроля над астмой (нечастые астматические симптомы, неограниченный уровень деятельности, нормальная или почти нормальная функция легких, и редкие астматические приступы, требующие неотложной помощи), требует многогранного подхода: ограничение экологических факторов, которые могут вызвать бронхоконстрикцию, и острое или хроническое воспаление дыхательных путей; контроль изменений в активности болезни; в некоторых случаях, иммунотерапия; и медикаментозное лечение. Использование контролирующих препаратов должно быть расширено, пока не будет достигнут хороший контроль над астмой, включая сокращение числа астматических приступов, требующих системных кортикостероидов до одного в год максимум. Ингаляционные кортикостероиды составляют класс наиболее эффективных препаратов, позволяющих пациентам достигнуть хорошего уровня контроля над астмой.

Ингаляционные кортикостероиды.

Кортикостероиды оказались эффективными при лечении астмы, поскольку они эффективны при многих других воспалительных болезнях, из-за разнообразного противовоспалительного действия, включая множественный эффект на транскрипцию (как усиление, так и ослабление) многих генов36,37. В биоптатах дыхательных путей астматиков, у которых проводилась длительная терапия ингаляционными кортикостероидами, гистологические отклонения, типичные для астмы, оказались менее выражены. Изменения включают уменьшение количества мастоцитов, эозинофилов, T-лимфоцитов, и дендритных клеток в слизистом и подслизистом слоях 38; уменьшение гиперплазии бокаловидных клеток и повреждения эпителиальных клеток 39; уменьшение васкуляризации.40

Наряду с подавлением воспаления дыхательных путей, неспецифическая бронхиальная гиперреактивность обычно уменьшается41. Положительные клинические результаты включают уменьшение астматических симптомов, увеличение функции легких, улучшение астма - специфичного качества жизни, и сокращение астматических приступов, включая тяжелые, приводящие к госпитализации42 или смерти43. Наряду с оптимистическими предсказаниями, надежных свидетельств указывающих на возможность предотвратить, при долгосрочном применении ингаляционных кортикостероидов, прогрессивное снижение функции легких, наблюдаемое у некоторых пациентов с астмой, по большей части недостает44,45. Ингаляционные стероиды подавляют, но не излечивают астматическое воспаление: в фазе стабилизации болезни, маркеры воспаления дыхательных путей(например, концентрация выдыхаемого оксида азота и эозинофилов в мокроте), и бронхиальная гиперреактивность возвращаются к исходному уровню спустя приблизительно 2 недели после того, как использование ингаляционных кортикостероидов было прекращено.46,47

Не всем пациентам одинаково помогают ингаляционные кортикостероиды. Например, курильщики, менее вероятно, получат тот же самый антиастматический эффект, что и некурящие48. Нейтрофильное воспаление дыхательных путей менее вероятно ответит на лечение так же, как эозинофильное воспаление. Генетические различия у людей с астмой могут также стать причиной невосприимчивости к кортикостероидам.49

Большинство доступных в настоящее время ингаляционных кортикостероидов, после проглатывания и системного всасывания в желудочно-кишечном трактате, подвергается обширной первичной метаболической инактивации в печени прежде, чем достигнет системного кровотока50. К тому же, из-за того, что менее 20 % поступившей дозы сохраняется в дыхательных путях, только небольшое количество может всасываться через слизистую оболочку дыхательных путей. С использованием изменений в гипоталамическо-гипофизарно-надпочечной функции в качестве испытания, системный эффект может быть отмечен при введении ингаляционного кортикостероида в таких дозах как 88 µg флутикозона в день51. Однако, фактически никакие клинически важные, долгосрочные неблагоприятные системные эффекты не наблюдаются среди взрослых, принимающих низкие и средние дозы этих препаратов. При больших дозах (обычно > 1000 µg беклометазона или его эквивалента в день), риск поражения кожи, катаракты52, повышения внутриглазного давления,53 и ускорения потери костной массы54 увеличивается. У детей отмечается замедление роста. Ожидаемая задержка роста в среднем приблизительно на 1 см за первый год после назначения ребенку ингаляционных кортикостероидов, 45,55, но данные исследований у детей в препубертатном и школьном возрасте свидетельствуют, что, даже когда эти дети продолжают длительно получать ингаляционные кортикостероиды, они в конечном счете достигают своего нормального предполагаемого роста45,56.

Глоточные и гортанные побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают изъязвление гортани, кашель при ингаляции препаратов, слабый или хриплый голос, и кандидоз. Полоскание рта после каждого применения препарата и использование спейсера с ДАИ - это методы, которые помогают минимизировать риск развития кандидоза в полости рта. (Использование спейсера с ДАИ также уменьшает количество препарата, который может всосаться в ротоглотке.) Кашель обычно можно преодолеть, изменив кортикостероид или ингаляционную систему. Дисфония, вообще неустойчивый симптом, как полагают, возникает из-за отёка гортани и утолщения слизистой оболочки или, возможно, миопатии57. Это обычно проходит с временным прекращением лечения или после изменения поколения аэрозоля и образца доставки (например, переключаясь от ингалятора сухого порошка до ДАИ со спейсером).

Когда для лечения астмы в середине 1970-ых, был впервые представлен, ингаляционный кортикостероид беклометазон, он назначался четыре раза в день, и каждый вдох препарата из ДАИ, проданного в Соединенных Штатах, содержал только 42 µg гормона. С тех пор, стали доступны и другие кортикостероиды, включая более мощные, доставляющие большую дозу за ингаляцию, и назначаемые один – два раза в день, что способствовало улучшению эффективности и удобству (Табл. 2).

Табл. 2. Ингаляционные кортикостероиды.

 
У каждого из ингаляционных кортикостероидов есть свои особенности62,63. По большей части, выбор основан на удобстве приема (один – два раза в день) и методе доставки (ДАИ, ингалятор сухого порошка, или раствор для небулайзера), стартовой дозы и гибкости в контроле дозы, стоимости препарата, и имеющихся побочных эффектов. Однако в терапевтическом действии были найдены лишь незначительные различия.

Использование ингаляционных кортикостероидов в больших дозах оказалось эффективным в лечении тяжелой персистирующей астмы64. Однако, кривая «доза – ответ» (на основе потока выдоха), для ингалированных кортикостероидов является относительно пологой, тогда как кривая системного поглощения дозы, оказалась, более линейной51. В результате, более приемлемыми оказались стратегии, при которых можно достигнуть контроля над астмой, не используя большие дозы ингаляционных кортикостероидов, и сокращая их дозы у пациентов с хорошо управляемой астмой (так называемое "понижение" терапии) может часто быть достигнуто, без уменьшения контроля над астмой65.



Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия.

Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия, сальметерол и формотерол (Табл. 2 и Табл. 3), в значительной степени заменили более ранние бронходилататоры длительного действия - пероральные, медленно высвобождающиеся альбутерол и теофиллин. b-Адреномиметики пролонгированного действия - мощные бронходилататоры (с бронходилатирующим эффектом как у b-агонистов короткого действия), сохраняют активность более 12 часов, и из-за их высокой b-2 адреноселективности, обладают малым количеством побочных эффектов (в основном мягкие симпатомиметические эффекты, такие как единичные миоклонии и тахикардия).66. Они не взаимодействуют с пищей и другими препаратами, в отличие от теофиллина, что усложняет его использование, и токсичность при передозировании препарата чрезвычайно редка, в отличие от таковой у теофиллина.

Табл. 3. Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия.

Как у b-агонистов с коротким действием, регулярное использование b-адреномиметиков пролонгированного действия - проявляется только в умеренной тахифилаксии и максимальном бронходилатирующем эффекте с более длительным сохранением активности этих препаратов 66. Напротив, бронхопротективный эффект при использовании b-адреномиметиков пролонгированного действия (то есть, предотвращение бронхоконстрикции вызванной физической нагрузкой) быстро уменьшается при регулярном использовании, 67,68 противоположный фармакологический эффект, который не был полностью объяснен. За редким исключением 69 быстрое купирование приступов, обеспечиваемое b-адреномиметиками с коротким действием не тормозится у b-адреномиметиков длительного действия при регулярном их использовании.70 Вариации структуры b - адренергических рецепторов, обусловленные генетическим полиморфизмом, которые распространены в американском населении (15 - 20 %), может снизить эффективность b - агонистов длительного действия у некоторых пациентов 71.

Факт, что b-адреномиметики пролонгированного действия могут обеспечить улучшение функции легких, может заставить клиницистов использовать их в качестве долгосрочного лечения без совместного использования ингаляционного кортикостероида с противовоспалительным действием. Однако эта стратегия приводит к персистированию воспаления дыхательных путей и неприемлемо высокой частоте астматических приступов47. Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия не должны использоваться без соответствующей противовоспалительной терапии для лечения астмы.

Как дополнительная или комбинированная терапия с ингаляционными кортикостероидами, b-адреномиметики пролонгированного действия оказались эффективными для сокращения дневных и особенно ночных симптомов, улучшения функции легких, сокращения риска приступов, и уменьшения необходимой дозы ингаляционных кортикостероидов72. Сравнение использования ингаляционных кортикостероидов в комбинации с b-адреномиметиками пролонгированного действия и использования более высоких доз одних только ингаляционных кортикостероидов показывает, что комбинированная терапия дает более благоприятные результаты (на фоне более низкой дозы кортикостероидов).73,74 Фармакологические данные подбивают теоретическую основу для благоприятного взаимодействия между этими двумя классами препаратов: лабораторные исследования показали, что кортикостероиды улучшают b – рецептор - опосредованную передачу сигналов в легких, и b-агонисты увеличивают транскрипцию генов под влиянием  кортикостероидов75. Комбинированная терапия (b-адреномиметики пролонгированного действия, объединенные с кортикостероидом в одном ингаляторе) (Табл. 2) гарантирует совместное использование противовоспалительного препарата и оптимизирует комплаентность из-за большего удобства. Её главное неудобство – в том, что, регулируя дозу ингаляционных кортикостероидов, не изменяя дозу b – миметиков (например, увеличение дозы кортикостероида во время астматического приступа) требует смены устройства или наличия отдельного ингаляционного кортикостероида.

Жизненно важная выгода, которую многие пациенты с умеренной или тяжелой персистирующей астмой почувствовали при использовании b-адреномиметика пролонгированного действия вместе с ингаляционным кортикостероидом, должна быть противопоставлена результатам мультицентрового исследования применения сальметерола при астме (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART) 76, по результатам которого добавление b-адреномиметика пролонгированного действия к "обычной терапии" может вызывать увеличение риска фатальных или почти фатальных астматических приступов, по сравнению с "обычной терапией". Было показано, что в большинстве случаев при SMART не использовали ингаляционные кортикостероиды, а среди пациентов, принимающих b-адреномиметики пролонгированного действия и ингаляционные кортикостероиды 77,78 ни о каком увеличении связанной с астмой смертности ни разу не сообщалось. Тем не менее, механизм, благодаря которому сальметерол вызывал увеличение числа связанных с астмой смертельных случаев, как среди черных, так и белых исследуемых, остается неясным, и поэтому везде в аннотациях и на коробках всех препаратов содержащих сальметерол или формотерол содержится предупреждение. Кроме того, национальные и международные экспертные группы 2,13 рекомендовали использование b-адреномиметиков пролонгированного действия только у пациентов, у которых ингаляционные кортикостероиды сами по себе либо не позволяют достигнуть хорошего контроля над астмой, либо для начальной терапии, если не ожидается, что она даст хороший результат. Будущие руководящие принципы в лечении астмы должны взять на вооружение соответствующее заключение по недавним наблюдениям, что прием b-адреномиметиков пролонгированного действия в комбинации с ингаляционным кортикостероидом один раз в день, обеспечивает хороший контроль у пациентов с легкой персистирующей астмой79.

Оба b-адреномиметика пролонгированного действия отличаются свойствами, как в практическом, так и теоретическом плане80, начало действия формотерола через 5 минут, также, как у b-агонистов короткого действия, тогда как у сальметерола начало действия более медленное (15 - 20 минут). Поэтому в некоторых странах, кроме Соединенных Штатов, комбинация формотерол – ингаляционный кортикостероид в одном ингаляторе рекомендуется и для быстрого купирования приступа и, для регулярного использования, при долгосрочном контроле 34. Формотерол - полный агонист b - адренорецепторов, тогда как сальметерол - частичный агонист (и частичный антагонист). Значение этого фармакологического различия, особенно в отношении риска фатальных астматических приступов, сомнительно.

Модификаторы Лейкотриена.

Антагонисты рецепторов цистеинил лейкотриенов: монтелукаст, зафирлукаст, и пранлукаст (последний, не доступен в Соединенных Штатах) (Табл. 4), блокируют действие лейкотриена C4, D4, и E4 в рецепторах цистеинил лейкотриена 1 типа 81. Бронходилатация происходит в течение нескольких часов после первой дозы, а максимальный эффект проявляется в течение первых нескольких дней после начала применения 82,83. Уровень циркулирующих в крови эозинофилов при лечении антагонистами рецепторов лейкотриенов уменьшается82,83. . Однако, при использовании косвенных показателей воспаления дыхательных путей(например, количество эозинофилов в мокроте и уровень выдыхаемого оксида азота) для определения результатов, эффект антагонистов рецепторов лейкотриенов на воспаление дыхательных путей, по сравнению с плацебо, оказался вариабельным 84,85,86.

Табл. 4. Модификаторы Лейкотриена.

Антагонисты рецепторов лейкотриенов можно принимать в таблетках однократно (в случае монтелукаста) или дважды (в случае зафирлукаста) в день. Монтелукаст доступен в жевательных таблетках и пероральных гранулах (для подмешивания в пищу) для маленьких детей. Рекомендация принимать монтелукаст один раз в день вечером была основана на выборе времени его применения в оригинальных испытаниях, представленных FDA во время заявки на одобрение препарата. Однако никакие данные не указывают на большую выгоду при приеме вечером, по сравнению с приемом в любое другое время дня87.

Зилеутон тормозит продукцию цистеинил лейкотриенов (и лейкотриена B4, мощного хемокина для нейтрофилов), так как является антогонистом 5-липооксигеназы. Сейчас широко распространено мнение, что принимать его нужно два раза в день. Не проводилось клинических испытаний, непосредственно сравнивающих эффективность зилеутона по сравнению с антагонистами лейкотриеновых рецепторов или эффективности их совместного использования. Некоторые клиницисты находят зилеутон более предпочтительным, чем антагонисты лейкотриеновых рецепторов при астматической триаде (астма, непереносимость аспирина, и носовой полипоз), и для контроля астмы и с точки зрения сокращения носовых полипов88.

Зилеутон вызывает обратимый токсический гепатит в 2 - 4 % случаев. Функция печени должна контролироваться ежемесячно в течение первых 3 месяцев терапии, каждые 3 месяцах до конца первого года, и периодически после того. Сообщения о появлении синдрома Чарга-Стросса (эозинофильный васкулит и грануломатоз осложняющий течение астмы) у пациентов недавно начавших антагонисты лейкотриеновых рецепторов (часто с сопутствующим уменьшением оральных кортикостероидов) 89,90, может отражать усугубление уже существовавшего ранее синдрома- Чарга-Стросса 91,92, хотя возможность причинной связи остается спорной93. Вообще, антагонисты лейкотриеновых рецепторов считали фактически свободными от побочных эффектов, а один (монтелукаст) был даже одобрен для применения при астме у детей до года. В недавних постмаркетинговых сообщениях описаны несколько случаев, когда монтелукаст вызывал у детей депрессию и суицидальные наклонности. Но никакого тому подтверждения установлено не было, и при просмотре всех доступных данных плацебо-контролируемых клинических испытаний, FDA не нашел увеличения риска суицидальных наклонностей или самоубийства у какого-либо из лейкотриеновых модификаторов. Возможность изменений настроения и поведения под действием этих препаратов изучается. 94

Из-за осознания их безопасности и удобства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов в значительной степени заменили кромогликаты (кромолин и недокромил) как некортикостероидные препараты выбора, особенно у маленьких детей, у которых лечение аэрозолем часто затруднено. Кромолин требует четырех разового применения ежедневно при помощи ДАИ или небулайзера, обеспечивая достаточно ограниченный долгосрочный контроль за астмой и, в отличие от антагонистов лейкотриеновых рецепторов, дополнительной выгоды от его использования в комбинации с ингаляционными кортикостероидами замечено не было.

Краткосрочные, двойные слепые, плацебо контролируемые исследования выявили улучшение функции легких, улучшение, в анкетных опросах, связанного с астмой качества жизни, и уменьшение астматических приступов у пациентов принимающих модификаторы лейкотриена.82,83,95,96 Особенно выгодным лечение лейкотриеновыми модификаторами может быть у людей с ожирением 97, курильщиков 48, и при повышенной чувствительности к аспирину88,98,99. В будущем идентификация определенных индивидуальных особенностей генов кодирующих ферменты метаболического пути лейкотриена может оказаться клинически полезной для предсказания эффективности лечения у конкретного пациента. 100 В настоящее время, часто используется терапевтическое испытание; если имеет место улучшение симптоматики и объективных данных, то обычно это наблюдается в течение первого месяца после начала терапии.

В целом, ингаляционные кортикостероиды обеспечивают лучший контроль над астмой чем лейкотриеновые модификаторы86,96,101,102,103. В результате, ингаляционные кортикостероиды рекомендуются как препараты первого выбора в лечении пациентов с персистирующей астмой, включая детей всех возрастов.2 Антагонисты лейкотриеновых рецепторов являются альтернативой в лечении легкой персистирующей астмы. Пациентам любого возраста, у которых не достигнут хороший контроль над астмой от использования лейкотриеновых модификаторов, показан переход к ингаляционным кортикостероидам. У пациентов с более тяжелой астмой добавление антагониста лейкотриеновых рецепторов к низкой дозе ингаляционного кортикостероида может улучшить контроль над астмой, 104105, но другие терапевтические комбинации (а именно, ингаляционные кортикостероиды плюс b - агонисты длительного действия) более эффективны 106,107

Терапия Anti-IgE.

Anti-IgE моноклональные антитела, омализумаб, являются первыми биологическими иммунорегулирующими агентами, доступными, для лечения астмы. Они связывают ту часть IgE, к которой имеют высокое сродство рецепторы (Fc R1) на поверхности тучных клеток и базофилов. При внутривенном введении, омализумаб уменьшает уровень циркулирующего IgE на 95 %, а уровень свободного IgE, может привести к 10 IU на миллилитр или меньше, целевая идея - клинически значимое торможение аллергических реакций в дыхательных путях 108. Его использование также приводит к снижению экспрессии рецепторов (Fc R1) на поверхности мастоцитов и других иммунорегулирующих клеток (базофилы, моноциты, и дендритные клетки).109 В отличие от гипосенсибилизирующей иммунотерапии, лечение омализумабом не ограничивается действием на какой-то определенный аллерген или группу аллергенов.

Омализумаб назначается подкожно каждые 2 или 4 недели, в зависимости от дозы. Доза рассчитывается в зависимости от веса пациента и уровня IgE в крови. Местные аллергические реакции (по типу крапивницы), встречаются редко, а системные аллергические реакции (то есть, анафилаксия) возможны у 1 - 2 пациентов из 1000. Большинство, но не все, системные реакции отмечаются в течение 2 часов после введения первых нескольких доз. Пациентов просят остаться под медицинским наблюдением в течение 2 часов после каждой из их первых трех инъекций и в течение 30 минут после каждой последующей инъекции и в течение последующих 24 часов, носить с собой предварительно заполненный адреналин - содержащий автоинжектор для самоприменения при необходимости.110

Омализумаб показан для лечения умеренной и тяжелой персистирующей астмы, если ингаляционные кортикостероиды, b-агонисты длительного действия и лейкотриеновые модификаторы не обеспечили адекватный контроль, или не могут использоваться из-за невыносимых побочных эффектов. В настоящее время одобряемый диапазон дозирования для омализумаба ограничен применением у пациентов с уровнем IgE в крови от 30 до 700 IU на миллилитр; зарегистрированное повышение чувствительности к постоянному аэроаллергену (например, пыль, перхоть животных, плесень, тараканы) является дополнительным критерием выбора.

Омализумаб был одобрен для использования у взрослых и детей старше 12 лет. Для пациентов в этом возрастном диапазоне препарат, как оказалось, не изменяет болезни, в том смысле, что не предотвращает отдаленные изменения в функции легких и не приводит к ремиссии заболевания (что означает приостановление без повторения астматических симптомов). Лечение омализумабом, как выяснилось, уменьшало частоту астматических приступов, даже среди пациентов, уже принимающих много других препаратов. 111У пациентов, принимающих только ингаляционный кортикостероид, добавление омализумаба, по сравнению с плацебо, позволяло значительно снизить дозу кортикостероида, с сохранением или некоторым улучшением легочной функции и уменьшением потребности в спасательном бронходилататоре112,113.

Один из самых больших недостатков, для более широко распространения использования омализумаба это стоимость, примерно от 10 000$ до 30 000$ ежегодно только за один препарат. Фармакогенетические маркеры, прогнозирующие благоприятное действие препарата, были бы очень желательны, учитывая большую стоимость терапевтического испытания, длящегося 4 - 6 месяцев. Наблюдения до настоящего времени показывают, что традиционные клинические данные в исходной точке не могут достоверно предсказать, у каких пациентов будет ответ на anti-IgE терапию. 114

Заключение.

Если бронхиальная астма проявляется нечастыми, кратковременными и легкими симптомами, эпизодическое применение быстро действующего бронходилататора, чтобы снять спазм гладкой мускулатуры дыхательных путей, является вполне приемлемым подходом. Однако когда симптомы становятся более частыми и более тяжелыми, акцент делается на предотвращение симптомов (и астматических приступов) (рисунок 1). Для подавления воспаления дыхательных путей, назначаются ингаляционные кортикостероиды, используемые один или два раза в день, и уменьшающие частоту эпизодов бронхоконстрикции и риск астматических приступов. В низких и средних дозах ингаляционные кортикостероиды, безопасны при долгосрочном использовании, даже у маленьких детей. Альтернатива кортикостероидам при легкой астме - антагонисты лейкотриеновых рецепторов, которые направлены на блокирование специфического для астмы воспалительного медиатора. Противогриппозная, и возможно, противопневмококковая вакцины показаны пациентам, на фоне регулярной антиастматической терапии. 115,116

Рисунок 1. Ступенчатый подход к терапии астмы.

Этот упрощенный ступенчатый подход к лечению астмы, разработан на основе центральной роли ингаляционных кортикостероидов. Для каждой из наложившихся ступеней доза ингаляционного кортикостероида может быть подогнана до необходимой для достижения хорошего управления астмой, на фоне минимизации долгосрочных рисков, связанных с большими дозами. LABA означает b-агонист длительного действия (long-acting b-agonist), LTM - лейкотриеновый модификатор, LTRA - антагонист лейкотриеновых рецепторов, и SABA - b-агонисты короткого действия (short-acting b-agonist).

Когда симптомы сохраняются, несмотря на лечение, комплаентность и хорошую технику ингаляции, использование b-агонистов длительного действия в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, показало себя самым эффективным следующим шагом, поскольку воздействует на оба аспекта сужения дыхательных путей при астме: бронхоконстрикцию и воспаление дыхательных путей. Новая возможность для пациентов с рефрактерной аллергической астмой - терапия моноклональными anti-IgE антителами.

Контроль за астмой может часто достигаться при увеличении дозы ингаляционных кортикостероидов. Однако при больших дозах и долгосрочном воздействии возрастает потенциальный риск побочных эффектов. Таким образом, как только контроль за астмой был достигнут на период от 3 до 6 месяцев, должны быть предприняты усилия, чтобы уменьшить дозу ингаляционных кортикостероидов до средней или низкой. Использование b-агонистов длительного действия, лейкотриеновых модификаторов, и anti-IgE терапия может облегчить снижение дозы ингаляционных кортикостероидов, на фоне надлежащего контроля над астмой.

References

  1. The state of asthma in America: Asthma in America survey. (Accessed February 9, 2009) 
  1. Expert panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, August 2007. (NIH publication no. 07-4051.) (Accessed February 9, 2009, )
  1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Trends in asthma prevalence and population changes in South Australia, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229. 
  1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766. 
  1. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. In: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Accessed February 9, 2009)
  1. Epidemiology and Statistics Unit. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, August 2007. (Accessed February 9, 2009)
  1. Shore SA. Airway smooth muscle in asthma -- not just more of the same. N Engl J Med 2004;351:531-532. 
  1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Airway smooth muscle cell proliferation is increased in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477. 
  1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413. 
  1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002;346:1699-1705. 
  1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Airway remodeling in asthma. J Clin Invest 1999;104:1001-1006. 
  1. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Eur Respir J 2007;30:134-155. 
  1. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Accessed February 9, 2009)
  1. Nelson HS. b-Adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995;333:499-506. 
  1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachyphylaxis to systemic but not to airway responses during prolonged therapy with high dose inhaled salbutamol in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592. 
  1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Assessment of tachyphylaxis following prolonged therapy of asthma with inhaled albuterol aerosol. Chest 1984;85:34-38. 
  1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. N Engl J Med 1996;335:841-847. 
  1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80. 
  1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-1512. 
  1. Mackay AD, Dyson AJ. How important is the sequence of administration of inhaled beclomethasone dipropionate and salbutamol in asthma? Br J Dis Chest 1981;75:273-276. 
  1. Lawford P, McKenzie D. Pressurized aerosol inhaler technique: how important are inhalation from residual volume, inspiratory flow rate and the time interval between puffs? Br J Dis Chest 1983;77:276-281. 
  1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002;137:715-725. 
  1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108. 
  1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Differential effects of (S)- and (R)-enantiomers of albuterol in a mouse asthma model. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340. 
  1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Evaluation of levalbuterol metered dose inhaler in pediatric patients with asthma: a double-blind, randomized, placebo- and active-controlled trial. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226. 
  1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Withdrawal of albuterol inhalers containing chlorofluorocarbon propellants. N Engl J Med 2007;356:1344-1351. 
  1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Cumulative dose response study comparing HFA-134a albuterol sulfate and conventional CFC albuterol in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599. 
  1. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360. 
  1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulizers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052. 
  1. Nathan RA. Beta 2 agonist therapy: oral versus inhaled delivery. J Asthma 1992;29:49-54. 
  1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987;82:59-64. 
  1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005;60:740-746. [Erratum, Thorax 2006;61:274, 458; 2008;63:1029.] 
  1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007;356:2040-2052. 
  1. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136. 
  1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368:744-753. 
  1. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254. 
  1. van der Velden VH. Glucocorticoids: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm 1998;7:229-237. 
  1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Effects of inhaled corticosteroids on pathology in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190. 
  1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Respir J 1988;1:883-889. 
  1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Effects of inhaled fluticasone on angiogenesis and vascular endothelial growth factor in asthma. Thorax 2007;62:314-319. 
  1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparison of a b2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991;325:388-392. 
  1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA 1997;277:887-891. 
  1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336. 
  1. O'Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24. 
  1. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-1063. 
  1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax 2003;58:500-504. 
  1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2583-2593. 
  1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790. 
  1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359. 
  1. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995;332:868-875. 
  1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418. 
  1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risks of cataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14. 
  1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997;277:722-727. 
  1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med 2001;345:941-947. 
  1. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000;106:e8-e8. 
  1. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064-1069. 
  1. DelGaudio JM. Steroid inhaler laryngitis: dysphonia caused by inhaled fluticasone therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681. 
  1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. A randomized study comparing ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate persistent asthma. Respir Med 2007;101:1677-1686. 
  1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics 2008;121:e1-e14. 
  1. Hodges IG, Netherway TA. Once-daily fluticasone propionate is as effective as twice-daily treatment in stable, mild-to-moderate childhood asthma. Clin Drug Investig 2005;25:13-22. 
  1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Low-dose inhaled budesonide once or twice daily for 27 months in children with mild asthma. Allergy 2000;55:740-748. 
  1. Barnes NC. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim Care Respir J 2007;16:149-154. 
  1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006;28:1042-1050. 
  1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonide at different doses for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271. 
  1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2594-2603. 
  1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992;327:1420-1425. 
  1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99:655-659. 
  1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med 1998;339:141-146. 
  1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Life-threatening asthma during treatment with salmeterol. N Engl J Med 2006;355:852-853. 
  1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interaction and dose equivalence of salbutamol and salmeterol in patients with asthma. BMJ 1993;306:543-545. 
  1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. b-Adrenergic receptor polymorphism and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526. 
  1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Differential effects of maintenance long-acting beta-agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350. 
  1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488. 
  1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-1411. [Erratum, N Engl J Med 1998;338:139.] 
  1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Holy Grail of asthma management: toward understanding how long-acting b2-adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104. 
  1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26. [Erratum, Chest 2006;129:1393.] 
  1. Nelson HS. Is there a problem with inhaled long-acting beta-adrenergic agonists? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16. 
  1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008;149:33-42. 
  1. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007;356:2027-2039. [Erratum, N Engl J Med 2007;357:728.] 
  1. Lötvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11. 
  1. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206. [Erratum, N Engl J Med 1999;340:663, 341:1632.] 
  1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220. 
  1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. JAMA 1998;279:1181-1186. 
  1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J 1999;14:12-18. 

Чтобы легко находить эту страницу добавьте ее в закладки:


Оригинал статьи
Количество просмотров: 13358 Версия для печати

Комментарии к статье


Инна | 2010-11-14, 21:20 +1

Спасибо. Хорошая статья.


Сергей | 2010-11-14, 21:27 0

Мне тоже понравилась.


Елена | 2011-04-03, 12:34 +2

Спасибо за такие статьи,они очень нужны,для людей страдающих этими заболеваниями.

Добавьте свой комментарий:







Captcha