Дата добавления: 2008-11-08

Автор статьи: John W. Holloway, доктор философии, и Gerard H. Koppelman, Доктор медицины, доктор философии.

Понадобилось немало времени, чтобы установить, что множество общих заболеваний это результат взаимодействий между генетической предрасположенностью и воздействием окружающей среды. Идентификация генетических вариантов, которые лежат в основе предрасположенности к болезням и изменяют экспрессию или функцию белков (как известных, так и новых) может связать рассматриваемые белки с патогенезом болезни. Это не только улучшает понимание патофизиологии болезни, но также и может привести к развитию новых терапевтических средств. Именно это способствовало поиску генетических изменений, лежащих в основе общих заболеваний в течение последних 30 лет.

Достижения Human Genome Project и Международного HapMap Project в каталогизации и картировании степени изменений человеческого генома и доступность новых методов генотипирования дали начало ассоциации расширенного исследования генома (Genome-Wide Association Studies). В этих исследованиях используется технология, основанная на матричном генотипировании полиморфизма единичного нуклеотида (SNP) во всем геноме. Этот подход привел к значительному увеличению числа генов, которые стали считаться причастными к патогенезу общих заболеваний. Функция большинства этих генов до сих пор неизвестна.

Астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, связанное с повышенной чувствительностью дыхательных путей к средовым факторам и бронхиальной обструкцией. Признаками астмы являются повторяющиеся эпизоды одышки, хрипов, удушья, и кашля. Астма - результат взаимодействия между генами и окружающей средой, в виду чего, были идентифицированы несколько генетических и средовых факторов, таких как, например, вдыхание табачного дыма из окружающего воздуха в раннем детстве.

В прошлом году, Genome-Wide Association Studies(Ассоциация расширенного изучения генома) показали, что SNP в хромосоме 17q21 был связан с астмой в четырех группах пациентов европейского происхождения, некоторые изменения были также связаны с уровнем расшифровки смежного гена, ORMDL3, который кодирует белок с неизвестной функцией, принадлежащий семейству трансмембранных белков, связанных с эндоплазматическим ретикулумом.

Установление уверенной корреляции между генетическим вариантом и болезнью возымеет какое-нибудь влияние на клиническую практику (если оно будет иметь какой-нибудь эффект вообще), лишь в далеком будущем. Это открытие лишь позиционирует ряд вопросов.

Прежде всего, какой из вариантов является причиной? Идентификация SNP, который будет чрезвычайно связан с фенотипом болезни, не обязательно подразумевает причинную связь. SNP может находиться в нестойкой связи с истинным причинным SNP и таким образом выступать лишь маркером. Истинный причинный SNP может находиться в другом блоке нестойко связанном с выявленным SNP. Этот причинный SNP может находиться или, возможно, не находится около того же самого гена, связанного с "открытым" SNP. Во-вторых, у кого из пациентов этот ген влияет на заболевание? Имеется ли предрасположенность у всех пациентов, у которых есть болезнь или у подгруппы пациентов, которые могут быть классифицированы клинически? В-третьих, в каком пункте развития (или патогенеза) эффект мутации, становится важным? Другими словами, в какой момент времени между здоровьем и очевидным клиническим фенотипом, изменение в экспрессии или функции гена, вовлекает пациента в болезнь? В-четвертых, множество генов могут определять восприимчивость к болезни. Какие взаимодействия между генами или между геном и окружающей средой существуют? И наконец, как изменения в экспрессии или функции гена, приводят к болезни?

Ответы на некоторые из этих вопросов предоставлены Bouzigon и коллегами в этой журнальной статье. Они описывают результаты исследования соответствующей связи между SNP в хромосоме 17q21 с астмой и уточняют эту связь двумя способами: 17q21 SNP, кажется, определенно связаны с началом астмы в возрасте 4 лет или младшие и у тех, кто был подвержен влиянию табачного дыма.

Наряду с вышесказанным и последующими связанными исследованиями, исследование Bouzigon и др. подтверждает роль генетических изменений в этом локусе в предрасположенности пациентов к астме. Новые результаты, касающиеся возраста и роли влияния табачного дыма в раннем детстве, потребуют подтверждения других авторов прежде, чем смогут называться доказанными. Однако, несмотря на все это, тождественность генов, деятельность или функция которых изменена соответствующим образом, все еще неявна. Хотя предварительное сообщение позиционировало уровень расшифровки ORMDL3 как потенциальный патогенетический механизм, наиболее релевантные SNP, наблюдаемые Bouzigon и др., охватывают три гена в дополнение к ORMDL3. Это - ZPBP2, который кодирует Zona Pellucida Binding Protein 2; IKZF3, который связан с развитием лейкоцитов и регулированием производства IgE; и GSDML (также названный GSDMB), который связан с барьерной эпителиальной функцией. Кроме того, авторы цитируют неопубликованные данные, предполагающие, что маркеры, которые связаны с астмой, также связаны с изменениями в экспрессии GSDML, в дополнение к тому из ORMDL3.

Открытие, что связь между этими SNP и астмой является специфичной у детей в 4 года или младше, подкрепляет мнение, что астма не самостоятельная болезнь, а только клиническое проявление нескольких различных болезней. Хотя астма с началом в детском возрасте имеет некоторые общие факторы риска с взрослой астмой (например, семейная анамнез, подверженность табачному дыму, и атопическая гиперсенситизация), отмечены некоторые различия. Они включают пол (подвержены больше мальчики, чем девочки в раннем детстве, но больше взрослые женщины, чем мужчины), сезонность симптомов (которые имеют тенденцию быть неустойчивыми в детстве и постоянными у взрослых), различия в обструкции дыхательных путей (увеличение периферической обструкции в отсутствие центральной в детстве, по сравнению с имеющейся центральной и периферической обструкцией у взрослых), и связь с атопией (которая чаще при раннем начале, чем при позднем).

Последняя связь не отраженная в исследовании Bouzigon и др., они не наблюдали связи между 17q21 вариантами и атопическими фенотипами. Дальнейшая работа нуждается в определении, связаны ли 17q21 варианты специфично с одним или более таких фенотипических особенностей. Кроме того, корреляция с возрастом начала должна быть проспективно подтверждена в группе наследования на большом промежутке времени. Одно объяснением наблюдаемой связи между 17q21 генотипом и астмой с ранним началом может быть то, что авторы выбрали подгруппу пациентов с астмой с высокой наследуемостью. Было предположено, что в восприимчивость к болезни с ранним началом более высок генетический вклад, чем в восприимчивость к болезни у взрослых, у которых может быть сравнительно намного больший вклад окружающей среды.

Широкая доказательная база свидетельствует о важной роли влияния патогенных факторов в младенчестве на патогенез астмы, исследование Bouzigon и др. обеспечило дополнительные доказательства этой концепции и через ограничение генетического эффекта на астму с ранним началом и через очевидную взаимосвязь между 17q21 вариантом и подверженностью в детстве действию табачного дыма. Эта взаимосвязь в дальнейшем выявляет пагубное влияние такого воздействия в молодости на респираторное здоровье. Однако, Bouzigon и др. не мог дифференцировать эффекты предродового и послеродового подвергания табачному дыму, таким образом, вопрос выбора временного периода остается частично без ответа.

Следующие и пока еще оставшиеся без ответа вопросы - как измененные гены влияют на восприимчивость к болезни, и какую роль закодированные в этих генах продукты играют в патогенезе астмы. Так как идентичность критически затронутого гена или генов - еще пока только догадка, ответы вряд ли будут обнаружены в ближайшем будущем.

Резюмируя доводы для определенной подгруппы пациентов с астмой, начинающейся в детстве, на первый план выступает тот факт, что астма может быть скорее синдромальной, чем самостоятельной болезнью. Кроме того, Bouzigon и др. обеспечили дополнительные доводы в пользу влияния табачного дыма в раннем детстве на патогенез болезни. Когда больше известно относительно механизма, благодаря которому генетические дефекты изменяют предрасположенность к астме, способы приложить эти результаты к клинической практике могут стать более очевидными.


Чтобы легко находить эту страницу добавьте ее в закладки:


Оригинал статьи
Количество просмотров: 1281 Версия для печати

Комментарии к статье

Добавьте свой комментарий:







Captcha