Дата добавления: 2008-10-10

Автор статьи: Cameron Simmons, доктор философии, и Jeremy Farrar, Доктор медицины, D.Phil.

Появление высоко патогенного птичьего гриппа H5N1 в Азии и его глобальное распространение поставило здравоохранение и клинических испытателей перед фактом - началась пандемия гриппа. Поразительно, что за прошедшие 30 лет было проведено лишь небольшое ориентированное на пациента клиническое исследование болезни, которая может вызвать такую распространенную гибель людей. В настоящее время есть единственное пероральное лекарственное средство для лечения гриппа (ингибитор нейраминидазы oseltamivir) и ни одного лицензированного парентерального препарата, хотя это в процессе развития. Ключевой терапевтический вопрос, с которым недавно выступил Женг, с моделью на лабораторных животных, - могут ли добавочные воздействия улучшить исход инфекции.

Передача H5N1 людям - малопродуктивный процесс, но как только инфекция адаптировалась, вирус быстро реплицируется, приводя к тяжелому вирусному поражению дыхательных путей, и высокой летальности. Пораженные вирусом клетки вырабатывают цитокины и хемокины, созданные, чтобы сформировать и усилить неспецифический и специфический иммунные ответы. У человека, величина цитокинового и хемокинового ответов пропорциональна вирусному поражению, которое само по себе связано с исходом. Воспалительные клетки пропитывают легочные ткани и, вместе с прямым вирус - индуцированным цитопатическими эффектом, создает закупорку дыхательных путей, ухудшает газообмен, и форсирует острый респираторный дистресс-синдром. Недавняя работа предполагает, что эпителиоциты в дыхательных путях способствуют воспалительному процессу во время инфекции H5N1. исследования и In vitro и иммуногистологические исследования препаратов легкого взятых при аутопсии у пациентов, которые умерли от инфекции H5N1, указывают, что эти активизированные эпителиоциты вырабатывают фактор некроза опухоли, и циклооксигеназу 2 (ЦОГ-2). Индукция экспрессии ЦОГ-2 стимулирует биосинтез простаноидов, которые помогают регулировать, в очень маленьких пределах, иммунный ответ. Женг и др. описали специфическое торможение экспрессии ЦОГ-2 у мышей, зараженных вирусом гриппа H5N1, и затем леченых ЦОГ ингибиторами (рис 1). Они обнаружили сопутствующее подавление различных цитокинов и хемокинов в эпителиоцитах. Таким образом, экспрессия ЦОГ-2 эпителиоцитами, активизирует воспалительный каскад независимо от прямого вирусного поражения.

Воспаление при гриппе

Рисунок 1. Торможение воспалительного ответа при гриппозной инфекции.

Заражение гриппом H5N1 BALB/c мышей приводит к клинически выраженным патологическим изменениям легочных тканей, которые сопровождаются повышенным уровнем воспалительных цитокинов и хемокинов и высокой смертностью. Женг и др. нашли, что введение ингибитора циклооксигеназы (ЦОГ) (месаламина и целекоксиба) с интраперитонеальной антивирусной терапией (зенамивир) значительно улучшает выживание у мышей с установленной H5N1 инфекцией по сравнению с выживанием у зараженных мышей при одной только антивирусной терапией. Улучшенное выживание было связано с уменьшенными уровнями воспалительных маркеров: макрофагальный воспалительный протеин 1 (MIP-1), интерферон - γ фактор некроза опухоли (TNF-α), и лейкотриенов в жидкости легочных смывов и уменьшением клеточного инфильтрата в легком, а так же менее выраженной лимфопенией, по-видимому, вследствие антиапоптотических эффектов ингибиторов ЦОГ. Уровень простагландина E2 (PGE2) был выше в жидкости легочных смывов у мышей, получающих зенамивир, месаламин, и целекоксиб, по сравнению с монотерапией зенамивиром.

Ключевое открытие Женг и др. состоит в том, что введение ингибиторов ЦОГ (месаламина и целекоксиба) и внутрибрюшинная антивирусная терапия (зенамивиром) значительно улучшает выживание у мышей с установленной инфекцией H5N1 по сравнению с мышами, получающими только антивирусную терапию. Мыши, получающие добавочную терапию, показали уменьшение патологических изменений в легких, более низкие концентрации воспалительных цитокинов в жидкости легочных смывов, и менее выраженную T-клеточную лимфопению - результаты, подтвержденные фактами, что улучшение выживания, являются функцией иммунокоррекции. Интересно, что добавочная терапия ингибиторами ЦОГ также ослабляла выделение вируса H5N1 из легочных тканей некоторых мышей, подчеркивая баланс между патологическим содержимым и вредным воздействием иммунного воспламенения. Это исследование должно быть расширено и на другие виды и должно включать более обширные вирологические, фармакологические, и иммунологические оценки.

Женг и др. использовал комбинацию ингибиторов ЦОГ месаламин и целекоксиб, оба из которых используются в клинической практике, чтобы лечить неинфекционные воспалительные расстройства и чьи признанные побочные эффекты блекнут перед актуальностью острой, опасной для жизни инфекции H5N1. Проблема, как всегда, состоит в том, чтобы обеспечить клиническое доказательство выгоды иммунокоррекции системы при редкой и спорадической болезни, вызванной гриппом H5N1, который часто излечивается спустя несколько дней после начала. Клинический исход у зараженных пациентов, вероятно, будет определяться точностью равновесия между чрезмерной репликацией вируса и потенциально неоднозначным иммунным ответом организма. Эти сложные отношения, вероятно, изменяются в течение таких инфекций, и, следовательно, своевременное назначение иммуномодулирующих препаратов и их использование в комбинации с противовирусными препаратами может быть критически важным в определении клинического исхода.

Лечение инфекций H5N1 у людей с использованием одного ингибитора нейраминидазы, оселтамивира, приводило к развитию устойчивости к лекарству во время терапии, увеличивая вирусную нагрузку, и плохие исходы. Комбинации противовирусных препаратов и терапевтических антител, для борьбы с возможностью развития резистентности к одному агенту, кажется достаточно рациональным подходом, чтобы уменьшить смертность. Работа Женг и др. основана на добавочной иммунокоррекции, хотя было трудно обеспечить четкое доказательство роли иммунокорректоров в ряде острых серьезных инфекционных болезней у людей, многие из которых очевидно сопровождаются сильным иммунным ответом, называемым цитокиновым штормом. Кроме того, экстраполяция модели на животных может не быть непосредственной. Эта неопределенность требует большего количества клинических исследований на тяжелом гриппе как птичьем (H5N1) так и сезонном (H3N2 и H1N1).

Рандомизированные, плацебо - контролируемые клинические испытания на пациентах с гриппом необходимы очень скоро, потому что в настоящее время, слишком мало доказательств, чтобы базировать на них стратегии лечения и международные подходы. Обычный подход к клиническим исследованиям на гриппе не может дать то, что необходимо в соответствующие сроки; подход для гриппа должен быть таким, какой использовался для исследования синдрома приобретенного иммунодефицита, который привел к появлению антиретровирусных средств. Из-за намного более сильных общественных групп защиты интересов и возникновения смертельных случаев в богатых странах, были найдены подходы для установки стратегических конечных точек и следовательно ускорены клинические испытания и одобрение препаратов. Никто не может предсказать, когда произойдет следующая пандемия гриппа, и нам пока повезло с H5N1. Подходы, такие как подход Женг и др. должны быть проверены в клинических испытаниях при тяжелых дыхательных заболеваниях как можно скорее.

1. Zheng BJ, Chan KW, Lin YP, et al. Delayed antiviral plus immunomodulator treatment still reduces mortality in mice infected by high inoculum of influenza A/H5N1 virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:8091-8096.

2. de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med 2006;12:1203-1207.

3. Lee SM, Cheung CY, Nicholls JM, et al. Hyperinduction of cyclooxygenase-2-mediated proinflammatory cascade: a mechanism for the pathogenesis of avian influenza H5N1 infection. J Infect Dis 2008;198:525-535.

4. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005;353:2667-2672.

5. Simmons CP, Bernasconi NL, Suguitan AL, et al. Prophylactic and therapeutic efficacy of human monoclonal antibodies against H5N1 influenza. PLoS Med 2007;4:e178-e178.


Чтобы легко находить эту страницу добавьте ее в закладки:


Оригинал статьи
Количество просмотров: 1510 Версия для печати

Комментарии к статье

Добавьте свой комментарий:







Captcha