ЗОКОР^® ФОРТЕ (ZOCOR FORTE)

Таблетки, покрытые оболочкой кирпично-красного цвета, овальные, с гравировкой "MSD 749" на одной стороне и гладкие - на другой.

Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол, аскорбиновая кислота, лактоза водная, лимонная кислота, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид, тальк, железа оксид красный.

14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ- КоА-редуктазы - фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования показали эффективность Зокора в отношении снижения уровней общего холестерина (Хс) в плазме крови, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, а также смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска (при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина).

Заметный терапевтический эффект отмечается в течение 2 недель приема препарата, максимальный - через 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. После прекращения приема симвастатина общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, определенному до начала лечения.

Механизм действия обусловлен тем, что активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В Скандинавском Исследовании Влияния Симвастатина на Выживаемость (4S) влияние терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ИБС и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании применение Зокора уменьшало риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. Применение Зокора также снижало риск необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений снижался на 55%. Более того, применение Зокора значительно (на 28%) снижало риск возникновения смертельных и несмертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5 летнем многоцентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом Исследовании Защиты Сердца (Heart Protection Study - HPS) эффективность терапии Зокором была продемонстрирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта и других сосудистых заболеваний. Перед началом терапии у 33% пациентов уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл.

В данном исследовании применение Зокора в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижало общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС, на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, риск возникновения необходимости оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику) на 30%, риск возникновения необходимости восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 16%, риск развития инсульта на 25%. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с ИБС или без нее, включая больных с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. У больных с сахарным диабетом применение Зокора на 21% снижало риск развития сосудистых осложнений, включая операции по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов применение Зокора по данным коронарной ангиографии замедляло прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклероза коронарных артерий.

Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что в группе пациентов, принимавших Зокор в дозе 20-80 мг/сут, уровень триглицеридов снижался на 21-39% (в группе плацебо - на 11-13%), Хс-ЛПНП на 23-35% (в группе плацебо - на 1-3%), всех типов липопротеинов, кроме ЛПВП, на 26%-43% (в группе плацебо - на 1-3%), а уровень Хс-ЛПВП повышался на 9%-14% (в группе плацебо –на 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), применение Зокора в дозе 80 мг/сут уменьшало уровень Хс-ЛПНП, включая Хс-ЛППП на 51% (в группе плацебо - на 8%), а уровень Хс-ЛПОНП и Хс-ЛППП на 60% (в группе плацебо - на 4%).

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется около 85% дозы симвастатина. C_max метаболитов симвастатина в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч после приема; по некоторым данным C_max симвастатина и его метаболитов достигается в период до 4 ч и медленно снижается через 12 ч примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг в сутки) сохраняется линейный характер профиля AUС активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг/сут.

Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не зависит от дозы симвастатина. В исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Содержание активной формы симвастатина (L-654,969) в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества связывается с белками плазмы. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через ГЭБ и плацентарный барьер не изучена.

Метаболизм

Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6"-гидрокси-, 6"-гидроксиметил- и 6"-эксометилен-производные.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в 13-гидроксикислоту (L-654,969), мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов 6-гидроксикислоты (активных ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.

Выведение

Симвастатин и его метаболиты выводятся с желчью.

В исследовании препарат в дозе 100 мг назначался в капсулах (5 х 20 мг). Меченный¹⁴С симвастатин накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного препарата было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

ИБС или высокий риск развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее). У пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор Форте показан для:

— снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;

— уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, операции реваскуляризации);

— уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование и чрескожная коронарная ангиопластика);

— уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;

— снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперхолестеринемия. При неэффективности диетотерапии и других немедикаментозных методов лечения Зокор Форте назначают совместно с диетой для:

— снижения повышенного уровня общего холестерина, Хс-ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В (апо-В);

— повышения Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);

— снижения показателей ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП;

— гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);

— дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо-В;

— первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

У больных сахарным диабетом Зокор Форте снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (уменьшает частоту проведения операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновения трофических язв).

У пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией Зокор Форте замедляет развитие коронарного атеросклероза (включая снижение частоты развития новых осложнений).

До начала применения препарата Зокор Форте пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую пациент должен соблюдать в течение всего курса терапии.

Рекомендуемые дозы составляют от 5 до 80 мг. Кратность приема 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозы изменение режима дозирования следует производить с интервалами не менее чем в 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Стандартная начальная доза для пациентов с ИБС или высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов) составляет 40 мг 1 раз/сут. Медикаментозная терапия назначается одновременно с диетой и лечебной физкультурой.

Для пациентов с гиперхолестеринемией, не имеющих вышеперечисленных факторов риска, стандартная начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз/сут. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию можно начинать с дозы 10 мг 1 раз/сут. В случае необходимости подбор доз следует проводить в соответствии с вышеописанной схемой.

Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная доза составляет 40 мг 1 раз/сут, или 80 мг/сут в 3 приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером). У таких пациентов Зокор применяют в комбинации с другими методами лечения, снижающими уровень холестерина (например, ЛПНП аферез), или без них, если они недоступны.

Зокор Форте можно назначать как в качестве монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил, фибраты (кроме фенофибрата) или никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах (более1 г/сут) в комбинации с симвастатином, максимальная рекомендуемая доза симвастатина составляет 10 мг/сут. Для пациентов, принимающих одновременно амиодарон или верапамил, суточная доза Зокора Форте не должна превышать 20 мг.

Поскольку симвастатин выделяется почками в небольших количествах, нет необходимости в коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозы считаются необходимыми, препарат следует назначать с осторожностью.

До начала широкого использования препарата неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были: боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, являлись астения и головная боль. Имеются редкие сообщения о развитии миопатии.

В Исследовании Защиты Сердца (HPS) применение Зокора в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет подтвердило сопоставимость профиля безопасности препарата у пациентов, получающих Зокор (n=10269) в сравнении с плацебо (n=10267). Отказ от лечения в результате развития нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор, и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо.

Случаи развития миопатии у пациентов, получавших Зокор, составили менее 0.1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) наблюдалось у 0.21% пациентов, получавших Зокор и у 0.09% пациентов, получавших плацебо.

В Скандинавском исследовании (4S) профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг/сут, и у пациентов в группе плацебо (n=2223) при наблюдении в течение более чем 5.4 лет.

Также имеются сообщения о развитии следующих побочных эффектов.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея), панкреатит; редко - гепатит и желтуха; в отдельных случаях - выраженное и стойкое повышение активности трансаминаз, ЩФ и ГГТ. Нарушения показателей функции печени обычно слабо выражены и носят преходящий характер.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, периферическая невропатия, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, судороги мышц; редко – рабдомиолиз; в отдельных случаях - повышение активности КФК.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание.

Прочие: анемия.

Препарат в целом хорошо переносится, большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2% пациентов в клинических исследованиях прекратили лечение в связи с развитием побочных эффектов.

— заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью назначают пациентам с осложненным анамнезом (в т.ч. с почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета) из-за повышенного риска развития рабдомиолиза (многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, относились к этой категории больных). Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

Пациентам с устойчивым повышением активности трансаминаз, превышающим в 3 раза ВГН, препарат следует отменить.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если применение в таких дозах считают необходимыми, следует назначать их с осторожностью.

С осторожностью назначают препарат пациентам, злоупотреблявшим алкоголем до начала лечения.

Зокор Форте противопоказан при беременности. Безопасность и эффективность применения препарата не доказана, поэтому если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

При необходимости назначения Зокора женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. Данные о выделении симвастатина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют.

Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала.

Пациентам с устойчивым повышением активности трансаминаз, превышающим в 3 раза ВГН, препарат следует отменить.

Поскольку симвастатин выделяется почками в небольших количествах, нет необходимости в коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозы считаются необходимыми, препарат следует назначать с осторожностью

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается возрастанием активности КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при применении симвастатина повышается при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон).

Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 должен быть исключен, если преимущества комбинированной терапии не превышают возможного риска.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при применении симвастатина повышается при одновременном применении с гемфиброзилом и другими фибратами (кроме фенофибрата), а также с никотиновой кислотой (в дозах более 1 г/сут), с циклоспорином, даназолом.

Доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата) или никотиновую кислоту в дозах выше 1 г/сут. Следует избегать одновременного назначения симвастатина с данными препаратами, если преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственных комбинаций.

Добавление фибратов или никотиновой кислоты к терапии симвастатином, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг одновременно с амиодароном. У пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг/сут, риск развития миопатии увеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 40 мг/сут, был приблизительно равным таковому при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут без сопутствующего приема дилтиазема.

Дозы симвастатина для пациентов, получающих амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут. Применение симвастатина в дозах выше 20 мг/сут совместно с амиодароном или верапамилом не рекомендуется, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.

В клинических исследованиях, в которых пациенты не получали сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0.03% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут, и 0.4% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут.

Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение уровня КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а уровень КФК снижается. В начале терапии симвастатином или при повышении доз препарата целесообразно проводить периодическое определение уровня КФК, однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предупредить развитие миопатии.

Многие пациенты, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели отягощенный анамнез (в т.ч. с почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета). Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения.

Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения оперативных вмешательств большого объема, а также в послеоперационном периоде.

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее ВГН). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой, данные реакции не связаны с гиперчувствительностью. Некоторые из пациентов имели отклонение показателей функции печени до начала терапии симвастатином и/или употребляли избыточное количество алкоголя.

В исследовании 4S количество пациентов с более чем однократным повышением активности трансаминаз (более чем в 3 раза превышающим ВГН) достоверно не отличалось в группах симвастатина и плацебо. Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в данном исследовании получали симвастатин в начальной дозе 20 мг/сут, у 37% доза была увеличена до 40 мг/сут.

В двух контролируемых клинических исследованиях, где принимали участие 1105 пациентов, стойкое повышение активности трансаминаз, связанное с применением препарата, наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг препарата соответственно.

В исследовании HPS, в которое было включено 20536 пациентов, при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут повышение активности трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее ВГН) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах симвастатина и плацебо соответственно.

Перед началом лечения (затем - в соответствии с клиническими показаниями) всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрации, затем через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении всего первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышена активность трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени должен проводиться своевременно в начале лечения и более часто в последующем. В тех случаях, когда активность трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза ВГН, препарат следует отменить.

При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее ВГН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Данные длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

У лиц старше 65 лет эффективность препарата (оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и Хс-ЛПНП) такая же, как и в популяции в целом; достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным, составляет приблизительно 13%) и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л/сут) при приеме симвастатина значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

Использование в педиатрии

Данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей недостаточно, поэтому назначение детям не рекомендуется.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3.6 г, при этом ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Симвастатин метаболизируется при участии CYP3A4, однако не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента, поэтому влияния симвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4, не ожидается. При одновременном применении мощные ингибиторы CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон) увеличивают риск возникновения миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном применении циклоспорина или даназола с симвастатином в высоких дозах.

Риск развития миопатии повышается при совместном применении симвастатина с другими гиполипидемическими препаратами, способными вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым из препаратов в отдельности), а также никотиновая кислота при применении в дозе выше 1 г/сут.

Риск развития миопатии увеличивается при совместном применении амиодарона или верапамила с симвастатином в высоких дозах.

Риск развития миопатии незначительно повышается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

При совместном применении симвастатин (в дозе 20-40 мг/сут) умеренно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов; Международное Нормализованное Отношение (MHO) возрастает у здоровых добровольцев от 1.7 до 1.8, а у пациентов с гиперхолестеринемией - от 2.6 до 3.4. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время или MHO должны определяться до начала применения симвастатина, а также достаточно часто в начальный период лечения. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или MHO, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы или отмены симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или MHO.

Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.