ВЕЛКЕЙД^® (VELCADE^®)

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка.

Вспомогательные вещества: маннитол, азот.

Флаконы стеклянные объемом 10 мл (1) - блистеры (1) - пачки картонные.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом. Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-кВ (ядерный транскрипционный фактор). В нормальных клетках NF-кВ (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LкВ, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-кВ, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-кВ р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кВ, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-кВ, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. Т_1/2 препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Системное воздействие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз от 1 до 1.3 мг/м² системное воздействие увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению Т_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и Т_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок терминального выведения бортезомиба увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, a AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч х нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Пути выведения бортезомиба in vivo не изучались. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, а в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

— множественная миелома (терапия 2-й линии).

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Велкейдом, но не более 8 циклов.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда.

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м² снижают до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² снижают до 0.7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Велкейда невропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом невропатической боли и/или периферической сенсорной невропатии

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пожилых больных.

Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций почек нет. Такие пациенты (особенно с клиренсом креатинина <20 мл/мин) должны находиться под наблюдением врача. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций печени нет. Тяжелое нарушение функций печени может повлиять на процесс выведения бортезомиба и может повышать вероятность лекарственных взаимодействий. Больных с нарушением функций печени следует лечить с крайней осторожностью и следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Правила приготовления и введения препарата

Препарат разводят 0.9% раствором натрия хлорида (3.5 мл) до концентрации 1 мг/1 мл, строго соблюдая правила асептики (препарат не содержит консервантов). Длительность растворения препарата не превышает 2 мин.

Полученный раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5 секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Каждый флакон предназначен для однократного применения у одного больного.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто >10%, часто 1-10%, нечасто 0.1-1%, редко 0.01-0.1%, очень редко <0.01%, включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль, извращение вкуса; головокружение; часто - парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; нечасто - энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь; часто - кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия; часто - артралгия.

Метаболические нарушения: часто - обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.

Прочие: очень часто - слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; часто – Herpes zoster, синдром лизиса опухоли, озноб; редко - двусторонняя глухота.

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст (отсутствие опыта применения);

— повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функций печени и почек.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций печени нет. Тяжелое нарушение функций печени может повлиять на процесс выведения бортезомиба и может повышать вероятность лекарственных взаимодействий. Больных с нарушением функций печени следует лечить с крайней осторожностью и следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций почек нет. Такие пациенты (особенно с КК <20 мл/мин) должны находиться под наблюдением врача. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Лечение Велкейдом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Чаще всего при терапии Велкейдом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию Велкейдом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, при возникновении у больных запоров следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения Велкейдом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Велкейда.

У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Терапия Велкейдом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко могут наблюдаться кратковременные потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной невропатией. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении Велкейда у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, следует тщательно наблюдать за больными при применении его в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицином). Следует проявлять осторожность при одновременном применении бортезомиба с субстратами ферментов CYP3A4 и СYР2С19.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с Велкейдом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотония и нарушение зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и механизмами следует соблюдать особую осторожность.

Описан один случай передозировки Велкейда (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом. Передозировка сопровождалась острым падением АД.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики и проводить агрессивную терапию гипотонии путем инфузионной терапии и других клинически необходимых мер. Специфический антидот к бортезомибу не известен.

Формальных исследований лекарственных взаимодействий бортезомиба не проводилось.

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYPЗА4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.

После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.