ТАРКА (TARKA)

Капсулы ретард твердые желатиновые, бледно-розового цвета, непрозрачные.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, натрия стеарил фумарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия альгинат, магния стеарат, вода дистиллированная, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремний коллоидный безводный, натрия докузат, титана диоксид.

14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов.

Трандолаприл

Представляет собой этиловый эфир (пролекарство) несульфгидрильного ингибитора АПФ трандолаприлата. Подавляет активность системы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы. Ренин - это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где он вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декпептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение АД, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.

Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается в небольшой степени, тем не менее может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.

Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению активности ренина плазмы. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощными сосудорасширяющими свойствами, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых уровней калликреина-кининов, что способствует расширению сосудов за счет активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной некоторых побочных эффектов.

У пациентов с артериальной гипертензией трандолаприл вызывает сопоставимое снижение АД в положении сидя и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. ОПСС снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается. Почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно остается неизменной. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через нескольких дней после начала лечения. При длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется.

Резкое прекращение лечения не сопровождалось быстрым увеличением АД. Антигипертензивное действие трандолаприла проявляется в течение 1 ч после приема и сохраняется в течение не менее 24 ч, при этом трандолаприл не влияет на циркадный профиль АД.

Верапамил

Ингибирует ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы мембран гладкомышечных клеток и проводящих и сократительных клеток сердца. Верапамил снижает АД как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарат может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, т.к. он не блокирует бета-адренорецепторы. Бронхиальная астма и сходные состояния не являются противопоказанием к назначению верапамила.

Тарка

В исследованиях на здоровых добровольцах не было выявлено симптомов взаимодействия между верапамилом и трандолаприлом на уровне фармакокинетики или ренин-ангиотензиновой системы. Синергизм двух препаратов отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях препарат Тарка снижал АД в большей степени, чем каждый препарат в отдельности.

Трандолаприл

Всасывание

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 40-60% и не зависит от приема пищи. Время достижения C_max в плазме составляет от 30 мин до 2 ч.

Распределение и метаболизм

Трандолаприл очень быстро исчезает из плазмы крови. Трандолаприл в плазме гидролизуется до трандолаприлата, который является ингибитором АПФ. Количество образующегося трандолаприлата не зависит от приема пищи. Время достижения C_max трандолаприлата в плазме крови составляет 4-6 ч. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет более 80%.

Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. Взаимодействие трандолаприлата с этим ферментом является насыщаемым процессом. Большая часть циркулирующего трандолаприлата связывается с альбумином, связывание является ненасыщаемым.

При применении трандолаприла 1 раз/сут равновесное состояние достигается примерно через 4 дня у здоровых добровольцев, а также у молодых и пожилых больных с артериальной гипертензией.

Выведение

T_1/2 трандолаприла из плазмы составляет менее 1 ч. Эффективный T_1/2 трандолаприлата составляет 16-24 ч, а терминальный T_1/2 варьирует от 47 до 98 ч, в зависимости от дозы. Терминальная фаза, вероятно, отражает кинетику взаимодействия трандолаприлата с АПФ и диссоциации образующегося комплекса.

10-15% дозы трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После приема внутрь меченого трандолаприла 33% радиоактивности обнаруживается в моче и 66% - в кале.

Между величинами почечного клиренса трандолаприлата и КК существует линейная зависимость.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с КК менее 30 мл/мин отмечается значительное повышение концентрации трандолаприлата в плазме крови. При повторном применении препарата у пациентов с хронической почечной недостаточностью равновесное состояние достигается также через 4 дня независимо от степени нарушения функции почек.

У пациентов с циррозом печени концентрация трандолаприла в плазме, по сравнению со здоровыми добровольцами, может быть в 10 раз выше. Кроме того, у больных с циррозом печени отмечают повышение концентрации в плазме крови и почечной экскреции трандолаприлата, хотя и в меньшей степени. Фармакокинетика трандолаприла/трандолаприлата не изменяется у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Верапамил

Всасывание

После приема внутрь абсорбция верапамила из ЖКТ составляет около 90%.

Биодоступность составляет 22% вследствие выраженного эффекта "первого прохождения" через печень и варьирует в широких пределах (10-35%). При повторном применении средняя биодоступность может увеличиваться до 30%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.

Распределение и метаболизм

Связывание верапамила с белками плазмы составляет около 90%.

Норверапамил, являющийся одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, определяет на 10-20% фармакологическую активность верапамила.

Равновесные концентрации норверапамила и верапамила сходные.

Выведение

Средний T_1/2 при повторном применении составляет в среднем 8 ч.

Выводится почками в виде метаболитов - 70% и в неизмененном виде - 3-4%; 16% выводится с калом в виде метаболитов.

Экскреция почками в форме норверапамила составляет 6%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика верапамила не изменяется при нарушениях функции почек.

Биодоступность и T_1/2 верапамила увеличиваются у больных с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила остается без изменений у больных с компенсированным нарушением функции печени. Функциональное состояние почек не влияет на выведение верапамила.

Тарка

Сведений о фармакокинетическом взаимодействии между верапамилом и трандолаприлом/трандолаприлатом не имеется, поэтому фармакокинетика обоих препаратов при комбинированном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности

— эссенциальная артериальная гипертензия.

Назначают внутрь по 1 капсуле ретард 1 раз/сут, предпочтительно утром после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой.

В таблице приведены нежелательные реакции, которые были возможно или вероятно связаны с применением препарата Тарка и наблюдались более чем у 1% пациентов. Все реакции распределены по частоте >1/100, но <1/10.

Другие клинически значимые побочные эффекты

Со стороны дыхательной системы: бронхит, одышка, заложенность синусов.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: тревога, нарушения равновесия, бессонница, парестезии, сонливость, обморок.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, туман перед глазами, головокружение (лабиринтное).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: полная AV-блокада, брадикардия, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диарея, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, полиурия.

Со стороны лабораторных показателей: повышение ЛДГ, ЩФ, сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины, АСТ, АЛТ.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Прочие: импотенция, боль в груди, отеки, утомляемость.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении верапамила гидрохлорида

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада I-III степени, блокада синусового узла, возможно развитие или нарастание сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: гиперплазия десен, боли или дискомфорт в животе.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, галакторея, гиперпролактинемия.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении трандолаприла

Со стороны пищеварительной системы: рвота, боли в животе.

Прочие: агранулоцитоз, реакции гиперчувствительности, алопеция, лихорадка.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении всех ингибиторов АПФ

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, остановка сердца, транзиторные ишемические нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита.

Прочие: панцитопения, панкреатит.

— кардиогенный шок;

— AV-блокада II-III степени (за исключением пациентов с функционирующим водителем ритма);

— СССУ (за исключением пациентов с функционирующим водителем ритма);

— фибрилляция/трепетание предсердий у пациентов с синдромом WPW;

— ангионевротический отек в анамнезе при применении ингибитора АПФ;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— известная повышенная чувствительность к трандолаприлу или другим ингибиторам АПФ и/или верапамилу.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарат Тарка при беременности не проводилось. Имеются отдельные описания гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриматочного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии черепа после применения ингибиторов АПФ при беременности. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотонию плода, сопровождающуюся анурией у плода/новорожденного или олигогидрамнионом.

Риск тератогенных эффектов наиболее высок при назначении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности. Сведений о возможной тератогенности или эмбрио/фетотоксичности ингибиторов АПФ в I триместре беременности не имеется.

Верапамил выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата Тарка в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени может потребоваться снижение дозы трандолаприла. При обследовании пациентов с артериальной гипертензией необходимо проводить оценку функции почек. При почечной недостаточности, двухстороннем стенозе почечных артерий или одностороннем стенозе у пациентов с одной функционирующей почкой (например, после ее трансплантации) повышен риск ухудшения почечной функции. При артериальной гипертензии у пациентов, не страдающих заболеванием почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

Учитывая наличие трандолаприла в составе Тарка, препарат не следует назначать пациентам с аортальным стенозом или обструкцией выносящего тракта левого желудочка.

С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени, поскольку трандолаприл - это пролекарство, которое превращается в активную форму в печени. Этой категории пациентов требуется тщательное наблюдение.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла, а также после увеличения дозы, отмечали развитие артериальной гипотензии, сопровождавшейся клиническими симптомами. Риск артериальной гипотензии более высокий у пациентов, потерявших много жидкости и соли в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить объем жидкости и/или содержание соли.

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и подавления функции костного мозга. Эти нежелательные явления чаще встречаются у пациентов с нарушениями функции почек, особенно страдающих диффузными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например, при СКВ или системной склеродермии) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек и лечении кортикостероидами и антиметаболитами.

Трандолаприл может вызывать ангионевротический отек лица, конечностей, языка, глотки и/или гортани.

В состав препарата Тарка входит верапамил, поэтому следует избегать применения комбинированного препарата у пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например, с фракцией выброса менее 30%, повышение давления заклинивания легочных капилляров более 20 мм рт.ст. или выраженными симптомами сердечной недостаточности) и у пациентов с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокатор.

Поскольку в состав Тарка входит верапамил, требуется осторожность при необходимости применения препарата у пациентов с AV-блокадой I степени, при артериальной гипотензии, брадикардии, тяжелых нарушениях функции печени.

Поскольку в состав Тарка входит трандолаприл, при применении препарата требуется соблюдать осторожность в перечисленных ниже клинических ситуациях.

У некоторых больных, получающих диуретики, особенно недавно, после назначения трандолаприла наблюдается резкое снижение АД.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени может потребоваться снижение дозы трандолаприла. При обследовании пациентов с артериальной гипертензией необходимо проводить оценку функции почек. При почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, двухстороннем стенозе почечных артерий или одностороннем стенозе у пациентов с одной функционирующей почкой (например, после ее трансплантации) повышен риск ухудшения почечной функции. При артериальной гипертензии у пациентов, не страдающих заболеванием почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

При артериальной гипертензии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, Тарка может вызывать гиперкалиемию.

При оперативных вмешательствах или наркозе с использованием препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.

Эффективность препарата Тарка изучена у ограниченного числа пациентов пожилого возраста. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что системная биодоступность препарата Тарка выше у этой категории пациентов, чем у больных более молодого возраста с артериальной гипертензией. У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженное снижение АД.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Тарка в педиатрии не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Способность к вождению или использованию сложной техники может ухудшиться, особенно на начальных этапах лечения.

В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости.

При передозировке препарата Тарка возможны следующие симптомы, вызванные верапамила гидрохлоридом: артериальная гипотензия, AV-блокада, асистолия. Зарегистрированы случаи летального исхода.

При передозировке препарата Тарка возможны следующие симптомы, вызванные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность.

Лечение: отмена препарата, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Лечение передозировки верапамила гидрохлорида включает парентеральное введение кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное высасывание препарата пролонгированного действия следует контролировать состояние пациента в течение до 48 ч, в этот период может потребоваться госпитализация.

Верапамил

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамила гидрохлорид метаболизируется при участии изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C18. Клинически значимое лекарственное взаимодействие было отмечено при одновременном применении ингибиторов CYP3A4, которые вызывали повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали его концентрацию. При одновременном применении подобных лекарственных средств следует учитывать возможность взаимодействия.

При одновременном применении с антиаритмическими средствами, бета-блокаторами возможно взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV-блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление артериальной гипотензии).

Антигипертензивные препараты, диуретики, вазодилататоры усиливают гипотензивный эффект препарата Тарка.

При одновременном назначении дигоксина и верапамила наблюдалось повышение концентрации дигоксина в плазме на 50-75%, поэтому дозу препарата следует уменьшить.

При одновременном применении с хинидином наблюдается артериальная гипотензия; у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатей возможно развитие отека легких; возможно повышение концентрации хинидина в плазме крови.

Верапамил вызывает повышение концентраций в плазме крови карбамазепина (усиление нейротоксичности), теофиллина, празозина, циклоспорина, мидазолама, симвастатина, ловастатина, этанола.

Циметидин может повышать концентрацию верапамила в плазме крови.

Верапамил повышает нейротоксичность лития (необходимо контролировать концентрацию лития в плазме крови).

Рифампицин, фенобарбитал уменьшают концентрацию верапамила в плазме крови.

Верапамил может усиливать эффекты миорелаксантов.

При одновременном применении верапамила с ацетилсалициловой кислотой повышается кровоточивость.

Грейпфрутовый сок может вызывать повышение концентрации верапамила в плазме крови.

Трандолаприл

Диуретики или другие антигипертензивные средства могут усиливать гипотензивный эффект трандолаприла. Калийсберегающие диуретики (в т.ч. спиронолактон, амилорид, триамтерен), препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при применении тиазидных диуретиков.

При одновременном применении трандолаприла, как и других ингибиторов АПФ, с гипогликемическими средствами (инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами) возможно усиление гипогликемического эффекта, что повышает риск развития гипогликемии.

Трандолаприл может вызывать замедление выведения лития (необходим контроль концентрации лития в плазме крови).

Другое взаимодействие препарата Тарка

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Цитостатики, иммунодепрессанты и системные кортикостероиды могут повышать риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Тарка может вызывать повышение концентрации этанола в крови и замедлять его выведение, что приводит к усилению эффектов этанола.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.