СПИРИВА^® (SPIRIVA)

Порошок для ингаляций в капсулах твердых желатиновых, светло-зеленовато-голубого цвета, непрозрачных; содержимое капсул - белый порошок.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

10 шт. - блистеры (1) в комплекте с ингалятором HandiHaler® или без него - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) в комплекте с ингалятором HandiHaler® или без него - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) в комплекте с ингалятором HandiHaler® или без него - пачки картонные.

Бронхолитический препарат, м-холиноблокатор продолжительного действия. Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М₁ до М₅. В результате ингибирования М₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с М₃-рецепторами, по сравнению с ипратропием. При ингаляционном введении тиотропий, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия из связи с М₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с М₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Бронходилатация после ингаляции тиотропия является следствием местного, а не системного эффекта.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы Спирива на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (объем форсированного выдоха в 1 сек /ОФВ₁/ и форсированную жизненную емкость легких /ФЖЕЛ/). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Спирива значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. Бронходилатирующий эффект Спиривы, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.

Спирива значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Спирива существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Тиотропий - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

После ингаляции в форме порошка в терапевтическом диапазоне доз характеризуется линейной фармакокинетикой.

Всасывание

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропий плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропий расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропий даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P₄₅₀ 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

Выведение

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

Тиотропий выводится в основном с мочой в неизмененном виде - 74%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного применения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемой у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия в плазме крови незначительно.

Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия, т.к. препарат в основном выводится с мочой и образование фармакологически активных метаболитов не связано с участием ферментов.

— в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Назначают по 1 капс./сут в одно и то же время в виде ингаляций с помощью ингалятора HandiHaler. Препарат не следует глотать. Не превышать частоту приема 1 раз/сут. Капсулы Спиривы следует применять только с помощью ингалятора HandiHaler.

Пациентам пожилого возраста следует принимать препарат в рекомендуемых дозах.

При нарушениях функции почек пациенты могут применять Спириву в рекомендуемых дозах. Однако при назначении Спиривы в комбинации с другими препаратами, которые выводятся преимущественно почками, необходим контроль состояния больных. Пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (КК≤50 мл/мин) необходимо тщательное наблюдение.

Пациенты с печеночной недостаточностью могут принимать препарат в рекомендуемых дозах.

Способ применения ингалятора HandiHaler^®

Ингалятор HandiHaler разработан специально для применения Спиривы и не предназначен для приема других препаратов.

Ингалятор включает пылезащитный колпачок, мундштук, основание, прокалывающую кнопку, центральную камеру.

При использовании ингалятора HandiHaler следует открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх; затем открыть мундштук; достать капсулу Спиривы из блистера (непосредственно перед использованием) и положить ее в центральную камеру (не имеет значения, какой стороной капсула помещается в камеру). Плотно закрыть мундштук до момента щелчка, пылезащитный колпачок оставить открытым. Держа HandiHaler мундштуком вверх, нажать прокалывающую кнопку один раз до конца и затем отпустить. Таким образом, образуется отверстие, через которое препарат высвобождается из капсулы во время вдоха. Полностью выдохнуть. Никогда не выдыхать в мундштук.

Взять HandiHaler в рот и плотно сжать губы вокруг мундштука. Держа голову прямо, следует вдыхать медленно и глубоко, но в то же время с достаточной силой, чтобы услышать вибрацию капсулы. Делать вдох до полного заполнения легких; затем задержать дыхание как можно дольше и вынуть HandiHaler изо рта. Продолжать дышать спокойно. Повторить процедуру, что приведет к полному опустошению капсулы. Далее следует снова открыть мундштук, достать и выбросить использованную капсулу. Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок.

Чистка ингалятора HandiHaler^®

Чистку HandiHaler следует проводить 1 раз в месяц. Для этого необходимо открыть мундштук и пылезащитный колпачок, затем открыть основание прибора, подняв прокалывающую кнопку. Тщательно промыть ингалятор в теплой воде до полного удаления порошка. HandiHaler следует протереть бумажным полотенцем и с открытым мундштуком, основанием и пылезащитным колпачком оставить сохнуть на воздухе в течение 24 ч. После чистки указанным образом прибор готов к последующему использованию. В случае необходимости наружная поверхность мундштука может быть очищена с помощью влажной, но не мокрой ткани.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту (обычно небольшая, часто исчезающая при продолжении лечения), запор.

Со стороны дыхательной системы: кашель и местное раздражение, бронхоспазм (как и при использовании других ингаляционных препаратов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, включая единичные случаи ангионевротического отека.

Прочие: возможны нечеткость зрения, острая глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием Спиривы.

— I триместр беременности;

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации препарат следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Пациенты с печеночной недостаточностью могут принимать препарат в рекомендуемых дозах.

При нарушениях функции почек пациенты могут применять Спириву в рекомендуемых дозах. Однако при назначении Спиривы в комбинации с другими препаратами, которые выводятся преимущественно почками, необходим контроль состояния больных. Пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (КК≤50 мл/мин) необходимо тщательное наблюдение.

Препарат Спирива не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции порошка Спиривы возможно развитие аллергических реакций немедленного типа.

С осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

Пациентов следует ознакомить с правилами использования ингалятора. Не следует допускать попадания порошка в глаза. Боль в глазах или дискомфорт, нечеткость зрения, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отеком роговицы могут свидетельствовать об остром приступе закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу. Применение только препаратов, вызывающих миоз, не является эффективным способом лечения в данном случае.

Симптомы: возможны незначительные проявления системного антихолинергического действия - сухость во рту, нарушения аккомодации, увеличение ЧСС.

После ингаляции однократной дозы до 282 мкг у здоровых добровольцев не выявлено системных антихолинергических эффектов. После повторного приема однократной суточной дозы 141 мкг у здоровых добровольцев наблюдались билатеральный конъюнктивит в сочетании с сухостью во рту, которые исчезали при продолжении лечения. При исследовании, в котором изучались эффекты этиотропия при многократном применении у пациентов с ХОБЛ, получавших максимально 36 мкг препарата более 4 недель, сухость во рту была единственным побочным эффектом.

Острая интоксикация, связанная со случайным приемом капсул внутрь, маловероятна в связи с низкой биодоступностью препарата.

Лечение: симптоматическое.

Не рекомендуется одновременное применение Спиривы с другими антихолинергическими средствами.

Возможно назначение Спиривы в комбинации с другими препаратами, обычно применяющимися для лечения ХОБЛ: симпатомиметиками, производными метилксантина, пероральными и ингаляционными кортикостероидами.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить при температуре не выше 25°C. Не замораживать; не подвергать капсулы воздействию высоких температур и солнечных лучей. Срок годности - 2 года.

После вскрытия блистер использовать в течение 9 дней.

Прибор HandiHaler можно использовать в течение 1 года.