ПАКЛИТАКСЕЛ-ЛЭНС^® (PACLITAXEL-LANS)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной, вязкой жидкости.

Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной, вязкой жидкости.

Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

17 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной, вязкой жидкости.

Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

43.4 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает процесс формирования митотического веретена, и опухолевая клетка утрачивает способность к делению.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

Всасывание

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при трехчасовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89% соответственно, при 24-часовой - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 88-98%. Средний V_d - 198-688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ CYP 2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP 3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение с мочой составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/м².

— рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);

— рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии;
метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);

— немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином);

— саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Препарат вводят в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м² с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Для лечения саркомы Капоши у больных СПИД рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

Введение препарата Паклитаксел-Лэнс не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл крови. Больным, у которых после введения Паклитаксела-Лэнс наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов < 500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела- Лэнс следует снизить на 20%.

Перед применением Паклитаксела-Лэнс всем больным следует проводить премедикацию для предотвращения возможных реакций повышенной чувствительности. Премедикация включает глюкокортикоиды (дексаметазон в дозе 20 мг внутрь за 12 ч и 6 ч до инфузии), антигистаминные препараты (дифенгидрамин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до инфузии), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до инфузии).

Правила приготовления раствора для в/в введения

Для введения путем в/в инфузии концентрат необходимо разбавить до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором декстрозы для инъекций, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера для инъекций.

Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (около 25°С) в условиях комнатного освещения. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

Приготовленные растворы могут опалесцировать, причем после фильтрования опалесценция сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Лэнс следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Введение препарата следует осуществлять с помощью встроенного в инфузионную систему мембранного фильтра с порами, размер которых не превышает 0.22 мкм.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения препарата могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением АД, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, реже - повышение АД, брадикардия, тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор, увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще ACT), ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови; в единичных случаях - острая кишечная непроходимость, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, ишемический колит, гепатонекроз и печеночная энцефалопатия.

Дерматологические реакции: алопеция; редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: боль, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

— исходное число нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

— исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) число нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши при СПИД;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к полиоксилэтилированному касторовому маслу.

С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

В экспериментальных исследованиях было показано, что Паклитаксел-Лэнс оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действие, а также влияет на репродуктивную функцию.

Пациентам во время лечения Паклитакселом-Лэнс и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

При наступлении беременности на фоне лечения препаратом пациентка должна быть информирована о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью следует назначать Паклитаксел-Лэнс при печеночной недостаточности.

Паклитаксел-Лэнс следует применять под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Следует учитывать, что в связи с возможностью серьезных реакций гиперчувствительности должны быть заранее приняты соответствующие меры предосторожности.

Полиоксилэтилированное касторовое масло, содержащиеся в препарате Паклитаксел-Лэнс, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП возрастает при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Лэнс следует использовать оборудование, которое не содержит деталей из ПВХ.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случаях развития нарушений AV-проводимости при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Если Паклитаксел-Лэнс используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-Лэнс, а затем цисплатин.

Паклитаксел-Лэнс является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом либо (глаза) большим количеством воды.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Паклитаксел-Лэнс у детей не установлена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда Паклитаксел-Лэнс вводят после цисплатина).

Одновременное назначение Паклитаксела-Лэнс с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Препарат отпускается по рецепту.

Список Б. Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 2 года.