Метотрексат

концентрат для приготовления раствора для инъекций, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, раствор для инъекций, таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Рак молочной железы, эпидермоидный рак головы и шеи, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в т.ч. деструирующий), рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичка, острый лимфобластный лейкоз, лейкозная инфильтрация мозговых оболочек (профилактика и лечение), острый миелобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы (в первую очередь лимфосаркома, особенно у детей, и лимфома Беркитта), лимфогранулематоз, грибовидный микоз, неметастатическая остеосаркома, саркома мягких тканей, рак мозговых оболочек. Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит.

Гиперчувствительность, иммунодефицит, беременность, период лактации. При лечении псориаза и ревматических заболеваний (дополнительно): тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.C осторожностью. Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания ЖКТ, плевральный или перитонеальный выпот, ХПН, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в т.ч. в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, тошнота и рвота (потеря жидкости вследствие выраженной тошноты и рвоты может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения. При лечении злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее 7), угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения и тромбоцитопения (наиболее выражены через 7-10 дней после начала лечения и восстанавливаются через 7 дней), панцитопения, анемия, гипогаммаглобулинемия. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, язвенный стоматит, гингивит, фарингит, редко - энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ, перфорация ЖКТ (возможно со смертельным исходом), в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - гепатотоксичность (перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая атрофия печени), повышение активности "печеночных" трансаминаз, панкреатит. Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, гемипарез, парез, судороги, при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; после интратекального введения или при использовании в высоких дозах - повышение давления СМЖ, острый химический арахноидит (боль в спине, нарушение зрения, спутанность сознания, судороги, головокружение, сонливость, повышение температуры тела, головная боль, необычная утомляемость), подострая миелопатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (развивается на фоне иммунодефицитных состояний, особенно у лиц старше 50 лет, в т.ч. на фоне приема иммунодепрессантов - активация вирусов группы папова, которые в латентном состоянии имеются у 70% здоровых людей). Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия), нарушения овогенеза и сперматогенеза, дисменорея, олигоспермия, бесплодие, выкидыш, аномалии развития плода. Со стороны кожных покровов: бледность кожных покровов, кожная сыпь (в т.ч. эритематозная), кожный васкулит, алопеция (редко), фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, фотосенсибилизация, экхимозы, телеангиэктазии, эксфолиативный дерматит, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы. Аллергические реакции: лихорадка, озноб, зуд, сыпь, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия. Со стороны органов чувств: конъюнктивит, тяжелые нарушение зрения (в т.ч. корковая слепота - при применении в высоких дозах). Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, интерстициальный пневмонит (в т.ч. фатальный). Со стороны ССС: перикардиальный выпот, тампонада сердца. Прочие: иммунодепрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям): бактериальные инфекции (в т.ч. оппортунистические) или сеспис, недомогание, остеопороз, сахарный диабет, генерализованный васкулит, артралгия, миалгия, снижение либидо, импотенция, гинекомастия, обратимая лимфома.Передозировка. Симптомы: отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме. Лечение: введение специфического антидота - кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата.

Внутрь, в/м, в/в, в/а или интратекально (препарат с консервантом, содержащий бензиловый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и высокодозной терапии). Таблетки принимают внутрь перед приемом пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, схемы лечения, "ответа" больного и переносимости, рассчитываются исходя из площади поверхности тела или массы тела. Дозы выше 100 мг/кв.м вводят только в/в капельно (раствор или концентрат предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы (10 мг - 0.5-1 л раствора декстрозы) и под прикрытием кальция фолината. При трофобластических опухолях: внутрь или в/м, 15-30 мг в день в течение 5 дней, при повторении курса 3-5 раз с интервалом между курсами 1-2 нед. Обычно после нормализации концентрации ХГ в моче, которое обычно после 3 или 4 курса должно возвратиться к норме или составлять менее 50 МЕ/сут, после чего в течение периода от 4 до 6 нед следует полное исчезновение показателей, свидетельствующих о поражениях. После нормализации содержания ХГ рекомендуется провести дополнительно 1-2 курса терапии метотрексатом. При остром лимфобластном лейкозе (в составе комплексной терапии) - 3.3 мг/кв.м в комбинации с преднизолоном в дозе 60 мг/кв.м или др. препаратом, до достижения ремиссии, затем переходят на поддерживающую терапию - внутрь или в/м, рекомендуемая суммарная недельная доза - 30 мг/кв.м, разделенная на 2 введения, или в/в, 2.5 мг/кг каждые 14 дней. При лимфоме Беркитта I-III ст. - внутрь, 10-25 мг/сут (III ст. в комбинации с др. ЛС). Курс лечения - 4-8 дней. Лечение обычно включает несколько курсов с перерывом в 7-10 дней. Лимфосаркома (III ст.): внутрь - 0.625-2.5 мг/кг в день. При грибовидном микозе: в/м, 50 мг (основание) 1 раз в неделю или по 25 мг (основание) 2 раза в неделю, или внутрь, 2.5-10 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями. При остеосаркоме: в/в медленно, в течение 4 ч, 12 г/кв.м с последующим назначением кальция фолината в качестве антидота (внутрь, в начальной дозе - 15 мг через 24 ч после начала инфузии, затем - каждые 6 ч, всего в количестве 10 доз; при желудочно-кишечных явлениях интоксикации переходят на в/м или в/в введение кальция фолината в той же дозе. Метотрексат вводят на 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44 и 45 нед после хирургической операции во время проведения комбинированной химиотерапии по схеме, включающей в себя доксорубицин, цисплатин, блеомицин, циклофосфамид и дактиномицин. При необходимости дозу метотрексата можно увеличить до 15 мг/кв.м (основание) для достижения Cmax метотрексата в сыворотке крови 0.001 моль/л. При лейкозной инфильтрации мозговых оболочек - интратекально, с интервалом в 2-5 дней - 12 мг/кв.м. При выборе режима дозирования по всем остальным показаниям необходимо руководствоваться специальной литературой. Дети: в качестве противоопухолевого ЛС: внутрь и в/м - 20-40 мг/кв.м 1 раз в неделю. При лейкозной инфильтрации мозговых оболочек - интратекально: в возрасте до 1 года - по 6 мг/кв.м, старше 1 года - 8 мг/кв.м, старше 2 лет - 10 мг/кв.м, старше 3 лет - 12 мг/кв.м каждые 2-5 дней до достижения нормы показателей СМЖ, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходят на профилактические дозы, по величине совпадающие с лечебными, а по интервалам - строго индивидуальными. При ревматоидном артрите: начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю одномоментно или по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 раза в неделю). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена (не более 20 мг), затем следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной. Оптимальная длительность терапии неизвестна. При псориазе начальные дозы - внутрь, в/м или в/в, 10-25 мг/нед, однократно, или по 2.5 мг с интервалами в 12 ч 3 раза в неделю до достижения адекватного эффекта, но не более 30 мг/нед. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального эффекта начинают снижение дозы до наиболее низкой эффективной. Дозы для детей при лечении псориаза и ревматоидного артрита не установлены.

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Следует тщательно соблюдать меры по контрацепции, когда один из партнеров принимал метотрексат (мужчины - 3 мес после лечения, женщины - не менее одного овуляционного цикла). Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, КК и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При лечении высокими дозами необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7 с тем, чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче). После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината. Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъязвлений перед каждым применением. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного. Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом. НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей). Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. Снижает клиренс теофилина. Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 мес.