КАЛЕТРА (KALETRA)

Капсулы желатиновые мягкие оранжевого цвета с черной надпечаткой логотипа фирмы и знаков "РК".

Вспомогательные вещества: олеиновая кислота, пропиленгликоль, каcторового масла полиоксил 35, вода очищенная.

Состав оболочки: желатин, сорбит безводный жидкий (смесь сорбита, сорбита безводного и маннита), глицерол, титана диоксид (Е171), краситель желтый (Е110), триглицериды, лецитин, черный краситель (пропиленгликоль, железа оксид черный (Е172), поливинил ацетат фталат, полиэтиленгликоль 400, аммония гидроксид.

90 шт. - флаконы полиэтиленовые (2) - пачки картонные.

Раствор для приема внутрь бледно-желтого или золотистого цвета.

Вспомогательные вещества: этанол, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, пропиленгликоль, вода очищенная, глицерол, повидон, отдушка магнасвит-110 (смесь моноаммониевой соли глицирризината и глицерола), отдушка ванильная, касторового масла полиоксил 40, отдушка кондитерская, калия ацесульфам, натрия сахарин, натрия хлорид, масло ментоловое, натрия цитрат, лимонная кислота, ментол.

60 мл - флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета в комплекте с дозатором (5) - пачки картонные.

Комбинированный противовирусный препарат.

Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Всасывание

При приеме препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут в течение 3-4 нед. без каких-либо ограничений в пище величина C_max составляет 9.6±4.4 мкг/мл и достигается через 4 ч после приема.

Среднее значение C_ss в плазме крови перед приемом утренней дозы составило 5.5±4 мкг/мл. AUC лопинавира при 12-часовом интервале между приемами составила в среднем 82.8±44.5 мкг х ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию препарата, принимаемого внутрь: однократный прием 3 капсул препарата Калетра с умеренно жирной пищей (500-682 ккал, 22.7-25.1% за счет жиров) приводит к среднему повышению значений AUC лопинавира на 48% и C_max лопинавира на 23%, по сравнению с данными при приеме препарата натощак. Пища, содержащая большое количество жиров (872 ккал, 55.8% за счет жиров), ведет к повышению значений AUC и C_max лопинавира: для мягких капсул на 96% и 43% соответственно и для раствора для приема внутрь на 130% и 56% соответственно. Для повышения биодоступности и снижения вариабельности абсорбции препарат следует принимать во время еды.

Распределение

При равновесной концентрации в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р₄₅₀ гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. Концентрации лопинавира при многократном приеме препарата стабилизируются в течение 10-14 дней.

Выведение

После однократного приема дозы 400/100 мг ¹⁴C-лопинавира/ритонавира около 10.4±2.3% от принятой дозы ¹⁴C-лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы ¹⁴C-лопинавира обнаруживается в фекалиях. В моче обнаруживается 2.2% от принятой дозы лопинавира в неизмененном виде, а в фекалиях - 19.8%. После многократного приема менее 3% лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. T_1/2 лопинавира при 12-часовом интервале составляет 5-6 ч, и клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети: при приеме в дозе 300/75 мг/м² 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут - при C_ss в крови значения AUC, C_max и C_min лопинавира составили 72.6±31.1 мкг х ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл соответственно после приема препарата Калетра в дозе 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут. Дозировка препарата 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут обеспечивала концентрации лопинавира в плазме крови, соответствующие таковым у взрослых больных при приеме в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Фармакокинетика препарата Калетра не изучалась у пациентов пожилого возраста.

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых больных выявлено не было.

Фармакокинетика у больных с почечной недостаточностью не изучалась, но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не ожидается повышения его концентрации в плазме крови и уменьшения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности не изучалась. Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и выводятся печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью возможно повышение их концентрации в плазме крови (в настоящее время отсутствует опыт применения препарата у данной категории больных).

Лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками и не удаляются при гемодиализе или перитонеальном диализе.

— ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комбинированной терапии).

Наибольший опыт применения препарата Калетра накоплен у пациентов, ранее не получавших другие антиретровирусные препараты. Выбор препарата Калетра при лечении пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы, должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии.

Рекомендуемая доза для взрослых и подростков составляет 400/100 мг (3 капс. или 5 мл раствора для приема внутрь) 2 раза/сут во время еды. Раствор для приема внутрь может использоваться у пациентов, испытывающих трудности при глотании.

Рекомендуемая доза для детей старше 2 лет, поверхность тела которых составляет 1.3 м² и более, - 3 капс. 2 раза/сут во время еды. Раствор для приема внутрь детям старше 2 лет назначают в дозе 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут во время еды; максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут.

Доза 230/57.5 мг/м² может быть недостаточна у некоторых детей, которые одновременно принимают невирапин или эфавиренз. В этом случае необходимо увеличить дозу до 300/75 мг/м². Дозирование следует осуществлять с помощью дозировочного шприца.

* Площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА(м²)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600).

Детям, поверхность тела которых составляет менее 1.3 м², препарат назначают только в форме раствора для приема внутрь.

Не рекомендуется использовать препарат Калетра у детей в возрасте до 2 лет вследствие ограничения данных в отношении эффективности и безопасности.

На основании клинического опыта может рассматриваться увеличение дозы препарата до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза/сут при одновременном назначении с невирапином, особенно у больных с возможной пониженной чувствительностью к лопинавиру.

У больных, которым ранее назначали ингибиторы протеазы, при применении в комбинации с эфавирензем доза препарата должна быть также увеличена до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза/сут. При этом следует учитывать, что указанное изменение дозы может быть недостаточным у некоторых пациентов.

У больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Калетра должна использоваться с осторожностью у больных с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у больных с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза/сут во время еды. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, диарея, дисфагия, диспепсия, желтуха, запоры, метеоризм, нарушения стула, недержание кала, отрыжка, панкреатит, периодонтит, рвота, сиаладенит, стоматит, сухость во рту, тошнота, холангит, холецистит, эзофагит, энтерит, энтероколит, язвенный стоматит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: амнезия, апатия, атаксия, беспокойство, бессонница, психомоторное возбуждение, головная боль, головокружение, депрессия, дискинезии, инсульт, мигрень, нарушения вкуса, нарушения ориентации, нарушения процессов мышления, нарушения сна, невропатии, неприятные сновидения, нервозность, парестезии, периферический неврит, расстройства психики, сонливость, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, энцефалопатия.

Со стороны органов чувств: изменения зрения, средний отит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, васкулиты, мерцательная аритмия, повышение АД, постуральная гипотензия, сердцебиение, тахикардия, тромбозы глубоких вен, тромбофлебиты, увеличение длительности интервала PQ (PR) на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, бронхит, одышка, отек легких, ринит, синусит, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гипотиреоидизм, мужской гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, синдром Кушинга.

Со стороны обмена веществ: нарушение всасывания витаминов, анорексия, ацидоз, дегидратация, ожирение, снижение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боли в спине, миалгия, некрозы костей.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения мочеиспускания, нефроуролитиаз.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, снижение либидо.

Дерматологические реакции: акне, доброкачественные новообразования кожи, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, кожная сыпь, кожный зуд, липодистрофия, облысение, потливость, макуло-папулезная сыпь, себорея, сухость кожи, фурункулез, экзема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, билирубина, мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, изменения содержания натрия и фосфора в сыворотке крови.

Прочие: аллергические реакции, астения, боли в груди, гриппоподобный синдром, загрудинные боли, лихорадка, недомогание, озноб, отечность лица, периферические отеки.

— тяжелая печеночная недостаточность;

— одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, флекаинидом, пропафеноном, рифампицином и препаратами, содержащими зверобой;

— детский возраст до 2 лет;

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

Данные по использованию препарата Калетра у беременных женщин отсутствуют.

ВИЧ-инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.

Калетра должна использоваться с осторожностью у больных с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у больных с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза/сут во время еды. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать.

У больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

У больных гепатитом В или С увеличивается риск повышения активности печеночных трансаминаз в крови. Отмечены случаи повышенной кровоточивости (включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы) у больных с гемофилией типа А и В, лечение которых осуществляли ингибиторами протеазы, при этом некоторым больным назначали дополнительно фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине отмеченных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано.

Лечение препаратом может привести к повышению (иногда существенному) концентрации общего холестерина и триглицеридов, содержание которых следует определять до начала и во время терапии. Особую осторожность необходимо соблюдать больным с высокими исходными значениями липидного обмена в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с методиками, принятыми в клинической практике.

Отмечены случаи развития панкреатита у больных, получавших препарат Калетра (в большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие препараты, которые могли способствовать развитию панкреатита). Больные с прогрессированием ВИЧ-инфекции могут иметь повышенный риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита. Возможность развития панкреатита должна рассматриваться в случае наличия клинической симптоматики (тошнота, рвота, боли в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы сыворотки крови). При обнаружении таких признаков и клинических проявлений лечение препаратом Калетра следует временно приостановить.

Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или декомпенсация существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия проявлялась в тяжелой форме (иногда сопровождалась кетоацидозом).

Комплексная антиретровирусная терапия, в т.ч. в комбинации с ингибиторами протеазы, у некоторых больных сочеталась с перераспределением жировой ткани.

Препарат не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половых контактах или через кровь (требуются соответствующие меры профилактики). У пациентов, принимающих препарат, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией и СПИД.

Имеются ограниченные данные в отношении паллиативной терапии у больных в случае отсутствия успеха при терапии препаратом Калетра. В настоящее время проводятся клинические исследования с целью выявления эффективности режимов паллиативной терапии (например, ампренавир или саквинавир). В настоящее время имеются ограниченные данные по использованию препарата у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Лечение: промывание желудка, введение активированного угля, поддержание функции жизненно важных систем организма, наблюдение за клиническим состоянием пациента. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет.

Лопинавир и ритонавир in vitro ингибируют изофермент CYP3A4 системы цитохромов Р₄₅₀. Одновременное назначение препарата Калетра и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты.

В концентрациях, использующихся в клинических условиях, не ингибирует CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Взаимодействие с антиретровирусными препаратами

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В клинических исследованиях не отмечено изменений в фармакокинетике лопинавира при назначении препарата Калетра в комбинации со ставудином и ламивудином.

Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не известна.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

При одновременном назначении с невирапином концентрация лопинавира снижается и может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра до 533/133 мг (4 капс.) 2 раза/сут.

При применении в комбинации с эфавирензем дозу препарата Калетра следует увеличить до 533/133 мг (4 капс.) 2 раза/сут.

Делавирдин повышает концентрацию лопинавира в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

При комбинированной терапии Калетра повышает концентрацию ампренавира в плазме крови со снижением концентрации лопинавира. Может потребоваться увеличение дозы Калетры.

Калетра увеличивает концентрацию в плазме индинавира и саквинавира. Может потребоваться увеличение дозы Калетры.

При комбинированной терапии Калетра повышает концентрацию нелфинавира в плазме крови со снижением концентрации лопинавира. Может потребоваться увеличение дозы Калетры.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови).

Препарат Калетра не следует применять одновременно с флекаинидом и пропафеноном.

Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении с препаратом Калетра (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови).

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира.

Калетра повышает концентрации дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении с препаратом Калетра их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза). Сочетанное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4. При одновременном назначении должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина и церивастатина.

Дексаметазон снижает концентрацию лопинавира в крови.

AUC сильденафила после его однократного приема в дозе 100 мг на фоне регулярного назначения ритонавира в дозе 500 мг 2 раза/сут на 1000% больше, чем без ритонавира. При одновременном применении препарата с сильденафилом концентрация сильденафила в крови увеличивается. Доза сильденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч.

Одновременный прием препарата Калетра может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления стабильного состояния).

Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься (дозы более 200 мг/сут не рекомендуются).

Калетра умеренно увеличивает AUC кларитромицина. Больным с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Калетра снижает концентрацию метадона. Рекомендуется мониторирование концентрации метадона в плазме крови.

В связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции при одновременном приеме эстрогеносодержащих контрацептивов и препарата Калетра.

При одновременном приеме рифабутина и препарата Калетра в течение 10 дней C_max и AUC рифабутина увеличивались в 3.5 и 5.7 раза соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит) рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина).

Рифампицин снижает концентрацию лопинавира, что может привести к значительному снижению терапевтической эффективности последнего.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) снижает концентрацию активных веществ препарата Калетра в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Возможно увеличение концентрации препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма.

Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между препаратом Калетра и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Хранение препарата в холодильнике не требуется, если препарат будет использован в течение 42 суток (6 недель) после отпуска и температура хранения при этом не превысит 25°С. Рекомендуется написать на упаковке дату, когда препарат был извлечен из холодильника. Срок годности – 24 мес.