ГИКАМТИН (HYCAMTIN)

TOPOTECANUM      L01X X17

GlaxoSmithKline Export

GlaxoSmithKline

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. лиофил. д/п. р-ра д/инф. 4 мг фл., № 1

Топотекан                 4 мг

Прочие ингредиенты: кислота винная, маннитол, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

1 флакон содержит 4 мг топотекана в форме топотекана гидрохлорида.

№ UA/0346/01/01 от 29.12.2003 до 29.12.2008

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: топотекан ((S)-10-[диметиламино)-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3",4:6,7]индолизоно[1" 2-b]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид) — антинеопластическое средство. В основе противоопухолевой активности топотекана лежит угнетение топоизомеразы-I, фермента, принимающего непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан угнетает топоизомеразу-I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, промежуточного звена каталитического механизма. Клеточным следствием угнетения топоизомеразы-I топотеканом является индукция протеинассоциированных единичных разрывов цепи ДНК.

При в/в введении топотекана путем 30-минутной в/в инфузии в дозе 0,5–1,5 мг/м² на протяжении 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч). Топотекан также имеет высокий объем распределения (около 132 л), что приблизительно в 3 раза превышает общий объем воды в организме, и относительно короткий период полувыведения (2–3 ч). При применении препарата на протяжении 5 дней каких-либо изменений фармакокинетических параметров не отмечено. Значение AUC увеличивается пропорционально повышению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой однородно. Метаболизм топотекана осуществляется главным образом путем гидролиза лактонового кольца до образования гидроксикислоты с разрывом кольца. Около 20–60% дозы выводится с мочой в виде топотекана или в форме мета­болита. In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохорма Р450 — CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A или CYP 4A и не угнетает цитозольные ферменты — дигидропиримидин или ксантиноксидазу. У пациентов с печеночной недостаточностью плазматический клиренс препарата снижается приблизительно на 67%. Период полувыведения топотекана увеличивается приблизительно на 30%, однако признаков изменения объема распределения не отмечено. Плазматический клиренс у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) снижается приблизительно на 67%, объем распределения уменьшается незначительно, период полувыведения удлиняется на 14%. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью плазматический клиренс топотекана снижается на 34%, объем распределения — приблизительно на 25%, вследствие чего период полувыведения продлевается с 1,9 до 4,9 ч. Не установлено существенной зависимости клиренса топотекана от возраста, массы тела, наличия асцита.

Фармакокинетика топотекана изучалась у детей, которые получали 24-часовую постоянную инфузию топотекана в дозе 2–7,5 мг/м² площади поверхности тела или 72-часовую постоянную инфузию в дозе­ 0,75–1,95 мг/м² в сутки. В обоих случаях клиренс был аналогичен таковому у взрослых при таких же режимах дозирования.

Плазматический клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин, однако эти отличия обусловлены главным образом площадью поверхности тела.

Одновременное применение топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не оказывало существенного влияния на фармакокинетику топотекана.

ПОКАЗАНИЯ: мелкоклеточный рак легких, рак яичников.

ПРИМЕНЕНИЕ: вводят путем в/в инфузии на протяжении 30 мин ежедневно в течение 5 дней подряд с перерывом между курсами 3 нед. Для эффективного лечения рекомендуется провести не менее 4 курсов, поскольку среднее время ответа на лечение по данным клинических исследований составляет 8–11 нед у больных раком яичников и 6,1 нед — у больных мелкоклеточным раком легких. В клинических исследованиях при раке яичников терапевтический эффект был достигнут у 18% пациентов после 5 или более курсов.

Взрослым, в том числе больным пожилого возраста, назначают в начальной дозе 1,5 мг/м² в сутки на протяжении 5 дней подряд. Перед началом первого курса лечения исходный уровень нейтрофильных гранулоцитов у пациентов должен составлять не менее 1,5 х 10⁹/л, тромбоцитов — не менее 100 х 10⁹/л, гемоглобина — не менее 9 г/дл.

Топотекан растворяют непосредственно перед введением.

Нельзя продолжать лечение топотеканом, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не восстановится до 1 х 10⁹/л, тромбоцитов — до 100 х 10⁹/л, гемоглобина — до 9 г/дл (если необходимо, проводят трансфузию).

Для пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 0,5 х 10⁹/л) на протяжении 7 и более дней или с тяжелой нейтропенией, которая сопровождается лихорадкой или инфекциями, или для пациентов, лечение которых было отсрочено ввиду нейтропении, схема лечения может быть следующей: назначить в сниженной дозе до 1,25 мг/м² в сутки (или при необходимости последовательно снизить дозу до 1 мг/м² в сутки), или профилактически назначить колониестимулирующие факторы при последовательных курсах высокодозовой терапии, начиная с 6-го дня курса. Если нейтропения не устраняется введением колониестимулирующего фактора, дозу препарата следует снизить.

Дозы следует адекватно снизить, если количество тромбоцитов составляет менее 25 х 10⁹/л.

Если при применении в дозе 1,0 мг/м² требуется дальнейшее снижение дозы ввиду развития побочных эффектов, топотекан отменяют.

Дозирование при нарушении функции почек

Рекомендуемая доза для пациентов с клиренсом креатинина 20–39 мл/мин составляет 0,75 мг/м² в сутки. Для пациентов с клиренсом креатинина ≥40 мг/мл коррекции дозы не требуется. Данных о коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина <20 мг/мин недостаточно.

Дозирование при нарушении функции печени

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется, если уровень билирубина составляет 1,5–10 мг/дл. Пациенты с нарушенной функцией печени хорошо переносили применение препарата в дозе 1,5 мг/м² на протяжении 5 дней каждые 3 нед, хотя у них и отмечалось незначительное снижение клиренса топотекана.

Дозирование у детей

Назначать топотекан детям не рекомендуется, поскольку данные о его применении в педиатрической практике ограничены.

Режим дозирования при проведении комбинированной химиотерапии

Доза топотекана при применении в комплексных схемах с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена (см. раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Способ введения

Для растворения 4 мг топотекана во флакон следует добавить 4 мл сте­рильной воды для инъекций; полученный р‑р содержит топотекан в кон­центрации 1 мг/мл. Р‑р добавляют к любой из следующих инфузионных сред для приготовления р‑ра с концентрацией 25–50 мкг/мл: к 0,9% р‑ру натрия хлорида для в/в инфузий или 5% р‑ру декстрозы для в/в инфузий.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к топотекану или к другим компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, выраженная миелосупрессия, перед началом первого курса лечения (исходный уровень нейтрофильных гранулоцитов <1,5 х 10⁹/л, уровень тромбоцитов ≤100 х 10⁹/л).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: гематологическая токсичность

Дозозависима, обратима и поддается коррекции; кумулятивной токсичности не выявлено. Тяжелая нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов <0,5 х 10⁹/л) отмечается приблизительно у 80% больных, умеренно выраженная (количество нейтрофильных гранулоцитов — 0,5–0,9 х 10⁹/л) — у 17%. В связи с тяжелой нейтропенией лихорадка возникала у 7% больных, инфекции — у 14% больных. Кроме того, у 4% пациентов развился сепсис.

Тяжелая лейкопения (количество лейкоцитов <1,0 х 10⁹/л) отмечена у 32% больных, умеренно выраженная (количество лейкоцитов 1,0–1,9 х 10⁹/л) — у 53%.

Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <25 х 10⁹/л) возникала у 27% больных, умеренно выраженная (количество тромбоцитов 25–49,9 х 10⁹/л) — у 25%. Опасные геморрагии, обусловленные тромбоцитопенией, возникали редко. Проведение трансфузий тромбоцитарной массы потребовалось 15% больных.

Анемию от умеренно выраженной до тяжелой (уровень гемоглобина ≤7,9 г/дл) отмечали у 37% больных, легкой степени (уровень гемо­глобина 8–10 г/дл) — у 52%. Переливание эритроцитарной массы требовалось 52% больных.

Нейтропения или тромбоцитопения обычно развивались на протяжении 2 нед лечения, в большинстве случаев их продолжительность не превышала 7 дней. В 11% случаев нейтропения сохранялась более 7 дней.

Негематологические побочные эффекты

Тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит, анорексия, усталость, недо­могание, астения, алопеция, гипербилирубинемия, реакции гипер­чувствительности. В клинических исследованиях наиболее частыми негематологическими побочными эффектами были тошнота, рвота, диарея, запор и стоматит. При применении препарата в рекомендуемых дозах эти явления были умеренно выражены. Данных о кардиотоксичности, нейротоксичности или иной органной токсичности при применении топотекана не выявлено. Продолжительное лечение топотеканом не приводило к повышению частоты возникновения негематологических побочных эффектов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: топотекан может применять только специалист, имеющий опыт лечения цитостатическими препаратами.

Гематологическая токсичность препарата дозозависима, поэтому следует регулярно контролировать картину периферической крови, в том числе количество тромбоцитов.

При применении топотекана в комплексной схеме лечения с другими цитостатиками может возникнуть необходимость коррекции дозы топотекана.

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может оказыать негативное влияние на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано. Следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения топотеканом.

Во время лечения топотеканом следует прекратить кормление грудью.

Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами, если у пациента отмечается индивидуальная реакция на препарат в виде повышенной утомляемости и астении.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: как и при применении других миелосупрессивных цитотоксичных препаратов, при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксичными препаратами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессивного эффекта, что требует снижения дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих средств зависит от последовательности их введения. Если цисплатин или карбоплатин будут назначены в 1-й день курса лечения топотеканом, дозы препарата следует снизить по сравнению с дозами, назначаемыми на 5-й день курса лечения. Примеры доз и схем лечения, применявшихся в клинических исследованиях:

—цисплатин 1-й день: 50 мг/м² с топотеканом в дозе 0,75 мг/м² в сутки с 1-го по 5-й день; цисплатин 5-й день: 50 мг/м² с топотеканом в дозе 1,25 мг/м² в сутки с 1-го по 5-й день;

—карбоплатин 1-й день: расчет желаемой AUC по формуле Calvert, топотекан в дозе 0,5 мг/м^{2 в} сутки с 1-го по 5-й день;

—карбоплатин 5-й день: рассчет желаемой AUC с учетом изотопного клиренса креатинина, топотекан в дозе 1,0 мг/м² в сутки с 1-го по 5-й день.

Одновременное применение топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не отмечено существенного влияния на фармакокинетику топотекана.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: основными вероятными проявлениями передозировки являются миелосупрессия и стоматит. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 30 °С. Флаконы следует хранить в картонной упаковке и защищать от света. Поскольку препарат не содержит антибактериальных консервантов, полученный р‑р следует использовать сразу после растворения или не позднее 24 ч при усло­вии хранения в холодильнике при температуре 2–8 °С. Стабильность готового р‑ра сохраняется в течение 24 ч при комнатной температуре.

1 флакон содержит 4 мг топотекана в форме топотекана гидрохлорида.

Дата добавления: 01/02/2006

Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения и включает материалы из изданий разных лет. Издательство не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате неправильного использования представленной информации. Любая информация, представленная на сайте, не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
     Сайт не занимается распространением препаратов. ЦЕНА на препараты ориентировочная и может быть не всегда актуальной.
Оригиналы представленных материалов Вы можете найти на сайтах compendium.com.ua и vidal.ru