FLUCYTOSINE (ФЛУЦИТОЗИН)

Противогрибковое средство, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.

In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность.

Минимальная подавляющая концентрация - 0.03-12.5 мг/л.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости первоначально чувствительных штаммов, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения.

После приема внутрь хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, диффундирует в спинномозговую жидкость. V_d после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75% от концентрации в сыворотке.

Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.

90% дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке. Поскольку флуцитозин выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях функции почек T_1/2 увеличивается. T_1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.

Лечение системных микозов, вызванных чувствительными штаммами грибов: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В), инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Вводят в/в капельно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 100-200 мг/кг массы тела.

Кратность введения и длительность лечения определяются индивидуально и зависят от показаний, схемы лечения, функции почек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.

Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.

Повышенная чувствительность к флуцитозину.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Поэтому применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для развития плода.

Не установлено, выделяется ли флуцитозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии оборудования позволяющего проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

До и во время лечения рекомендуется проводить определение чувствительности возбудителей к флуцитозину. Для этой цели используются тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с миелодепрессией или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и показатели функции печени ежедневно в начале лечения, затем - 2 раза в неделю.

При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке следует учитывать, что концентрация флуцитозина в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения, не отражает последующий подъем концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга сывороточной концентрации флуцитозина рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

До и во время лечения следует контролировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина). У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа возможно искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных с почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание натрия (138 ммоль/л).

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот эффект был особенно выражен в отношении возбудителей, малочувствительных к флуцитозину.

При одновременном применении с цитостатиками повышается риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией). Поэтому при необходимости назначения данной комбинации следует контролировать состав периферической крови.

Поскольку флуцитозин выводится почти исключительно почками, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают его T_1/2 (в случае комбинированной терапии требуется регулярный контроль КК, а также соответствующая коррекция дозы).

Инфузионный раствор флуцитозина несовместим с другими лекарственными средствами, в т.ч. с амфотерицином В.