ЭПИРУБИЦИН-ЭБЕВЕ (EPIRUBICIN-EBEWE)

Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения прозрачный, красного цвета, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная разбавленная, вода д/и.

5 мл - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения прозрачный, красного цвета, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная разбавленная, вода д/и.

25 мл - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения прозрачный, красного цвета, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная разбавленная, вода д/и.

50 мл - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Механизм действия обусловлен способностью эпирубицина на молекулярном уровне образовывать комплекс с ДНК путем интеркаляции между основными нуклеотидными парами, что приводит к нарушению синтеза ДНК, РНК и белков. Интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Эпирубицин (как и доксорубицин) может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов. В меньшей степени, чем у доксорубицина, выражена системная (общая) и кардиогенная токсичность.

Распределение

После в/в введения быстро распределяется в тканях. Не проникает через ГЭБ.

Связь с белками плазмы (преимущественно альбумином) составляет 77%.

Метаболизм

Биотрансформируется путем окисления в печени с образованием основного метаболита - эпирубицинола (13-оксиэпирубицина) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Выведение препарата из организма носит трехфазный характер с медленной конечной фазой длительностью 30-40 ч. Выводится главным образом с желчью и частично с мочой в неизменном виде и в виде метаболитов. Через 72 ч приблизительно 43% введенной дозы определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

— рак молочной железы;

— рак яичников;

— немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;

— рак желудка и пищевода;

— первичный гепатоцеллюлярный рак;

— переходно-клеточный рак мочевого пузыря;

— саркома мягких тканей;

— остеосаркома;

— неходжкинская лимфома;

— болезнь Ходжкина;

— острый лейкоз;

— множественная миелома;

— рак поджелудочной железы;

— рак прямой кишки;

— рак головы и шеи.

Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Режим дозирования устанавливают индивидуально.

При в/в введении в качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд.

Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендуемая доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях препарат может использоваться в более высоких дозах 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (особенно гематологической и со стороны ЖКТ).

Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует применять препарат в более низких дозах.

Пациентам с нарушениями функции печени дозу препарата устанавливают индивидуально. Если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50%. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает норму более, чем в 4 раза, дозу снижают на 75% от рекомендованной.

Пациентам, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендуют назначать препарат в более низких дозах или увеличивать интервал между циклами.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эпирубицин-Эбеве рекомендуют вводить через трубку системы для в/в инфузии во время капельного введения 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуют проводить 8 еженедельных инстилляций препарата в мочевой пузырь в дозе 50 мг (растворенных в 25-50 мл физиологического раствора). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг.

При лечении рака мочевого пузыря in-situ в зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата может быть увеличена до 80 мг.

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуют выполнять 4 еженедельные инстилляции по 50 мг с последующим проведением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Эпирубицин-Эбеве следует инстиллировать в мочевой пузырь через катетер и оставлять внутри пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться с боку на бок, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией. По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Следует соблюдать особую осторожность при проведении катетеризации мочевого пузыря у пациентов с обструкцией мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями.

При гепатоцеллюлярном раке для обеспечения интенсивного местного воздействия и одновременного уменьшения общего токсического действия Эпирубицин-Эбеве может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² c интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозах 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения (достигает самого низкого уровня через 10-14 дней после введения препарата; восстановление картины крови обычно наблюдается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности - синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST и зубца T), возможно тахиаритмии (желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия), брадикардия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса (эти явления не всегда являются прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом). К проявлениям поздней (отсроченной) кардиотоксичности относятся снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Возможны подострый перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата. Возможно развитие тромбоэмболических осложнений, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, колит, диарея; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата; возможно появление гиперурикемии.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (обычно по окончании лечения овуляция восстанавливается, но возможно развитие преждевременной менопаузы); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания лечения); приливы жара к лицу.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность ранее подвергшихся облучению участков кожи.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилактические реакции, присоединение вторичных инфекций, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую проводилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз (чаще при повторных введениях в вену небольшого диаметра); при экстравазации - болезненность, целлюлит, некроз окружающих тканей.

Побочные явления, возможные при внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности - язва желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Побочные явления, возникающие при введении в мочевой пузырь: развитие химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря); некроз стенок и сморщивание мочевого пузыря.

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— детский возраст;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим антрациклинам или антрацендионам.

Для в/в введения

— выраженная миелосупрессия;

— выраженные нарушения функции печени;

— тяжелая сердечная недостаточность;

— аритмии;

— недавно перенесенный инфаркт миокарда;

— предшествующая терапия кумулятивными дозами антрациклинов или антрацендионов.

Для введения в мочевой пузырь

— инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;

— инфекции мочевыводящих путей;

— воспаление мочевого пузыря.

Препарат противопоказан к применению при беременности.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В период применения Эпирубицина-Эбеве женщинам детородного возраста следует пользоваться надежными методами контрацепции.

Пациентам с нарушениями функции печени дозу препарата устанавливают индивидуально. Если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50%. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает норму более, чем в 4 раза, дозу снижают на 75% от рекомендованной

Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует применять препарат в более низких дозах

Эпирубицин-Эбеве следует вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Эпирубицином-Эбеве проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-мониторирование. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для ее успешного лечения.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер и обычно не является показанием к отмене препарата. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем кумулятивную дозу Эпирубицина-Эбеве (900-1000 мг/м²) можно превышать только в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. скрытые формы), курс лучевой терапии области средостения (проводимое в настоящий момент или предшествующее), терапия антрациклинами или антраценедионами в анамнезе, одновременное назначение других лекарственных средств с отрицательным инотропным действием. Кардиотоксические проявления, как правило, развиваются на фоне терапии или в течение 2 месяцев после ее окончания, однако в некоторых случаях могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности применение препарата немедленно прекращают.

Во время проведения каждого цикла терапии (особенно при применении препарата в высоких дозах) необходимо проводить оценку гематологических показателей (число лейкоцитов, тромбоцитов, содержание гемоглобина) и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить введение препарата в другую вену. При необходимости проводят местную симптоматическую терапию (в т.ч. пакеты со льдом).

Эпирубицин может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем пациентам во время терапии необходимо определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Для снижения риска развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, и предотвращения гиперурикемии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента, коррекцию кислотно-щелочного равновесия (ощелачивание) и профилактическое назначение аллопуринола.

Мужчины, получающие Эпирубицин-Эбеве, должны применять надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуют обрабатывать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с содержанием хлора 1%). При случайном попадании препарата на кожу или слизистые оболочки требуется немедленное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, при попадании в глаза необходимо промыть глаза большим количеством воды в течение 15 мин.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Симптомы: выраженная миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны ЖКТ (мукозит), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к эпирубицину неизвестен.

При совместном применении Эпирубицин-Эбеве усиливает токсическое действие других противоопухолевых препаратов, особенно миелотоксичность и действие на ЖКТ.

При одновременном применении Эпирубицина-Эбеве с другими потенциально кардиотоксическими препаратами или другими кардиоактивными препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) возрастает вероятность развития кардиотоксического эффекта (необходимо мониторировать состояние сердечной деятельности в течение всего периода лечения).

При совместном применении циметидин увеличивает период полувыведения эпирубицина (такая комбинация не рекомендуется).

Фармацевтическое взаимодействие

Эпирубицин-Эбеве не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Не допускается контакт Эпирубицина-Эбеве с растворами, имеющими щелочную реакцию, т.к. это может привести к гидролизу эпирубицина.

Эпирубицин-Эбеве не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости, вследствие которой образуется осадок.

Список Б. Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности - 2 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.