ЦЕЛЕБРЕКС^® (CELEBREX^®)

CELECOXIBUM M01A H01

Pfizer Inc.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. 100 мг блистер, № 10, № 20

Целекоксиб               100 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, повидон К30, натрия кроскармеллоза.

капс. 200 мг блистер, № 10 61,12 грн.

капс. 200 мг блистер, № 20

Целекоксиб               200 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К30, магния стеарат, натрия кроскармеллоза.

№  Р.06.01/03257 от 19.04.2006 до 19.04.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: механизм действия целекоксиба заключается в угнетении синтеза простагландинов, главным образом путем угнетения ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не оказывает ингибирующего действия на ЦОГ-1. ЦОГ-2 активируется в ответ на выделение медиаторов воспалительного процесса. Повышение активности фермента приводит к синтезу и накоплению простаноидов воспалительного процесса, прежде всего простагландина Е₂, которые вызывают воспаление, отек и боль. Целекоксиб обладает противовоспалительной, анальгезирующей и антипиретической активностью, блокируя продукцию воспалительных простаноидов путем угнетения ЦОГ-2. В исследованиях на животных целекоксиб снижал заболеваемость и количество опухолей толстого кишечника.

В исследованиях in vivo и ex vivo установлено, что целекоксиб обладает очень низким сродством к конститутивной ЦОГ-1. Благодаря этому целекоксиб в терапевтических дозах не влияет на синтез простаноидов, который происходит при активации ЦОГ-1 и, соответственно, на физиологические ЦОГ-1-зависимые процессы в тканях, прежде всего в желудке, кишечнике и тромбоцитах.

Целекоксиб способен уменьшать выраженность боли в суставах, их скованность и отечность, а также улучшать функциональную способность суставов у больных остеоартритом и ревматоидным артритом. Целекоксиб в дозе 100 или 200 мг 2 раза в сутки у больных остеоартритом существенно уменьшал выраженность боли уже через 24–48 ч после приема первой дозы. Эффективность препарата в дозе 200 мг/сут не зависела от применения ее в один или два приема.

Целебрекс эффективно уменьшал выраженность боли (от умеренно выраженной до интенсивной) после челюстно-лицевых и ортопедических оперативных вмешательств и при первичной дисменорее. Ослабление боли происходит уже через 1 ч после применения препарата.

При применении в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки целекоксиб существенно снижал интенсивность боли, активность патологического процесса и улучшал функциональную способность у больных с анкилозирующим спондилитом при лечении на протяжении 6–12 нед. В целом эффективность суточной дозы 200 мг или 400 мг была почти одинаковой, однако положительный эффект от дозы 400 мг/сут отмечали у большего количества больных. При применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки как дополнительного мероприятия (наряду с эндоскопическим наблюдением и хирургическим лечением) у больных семейным аденоматозным полипозом значительно уменьшалось количество полипов (в двенадцатиперстной и толстой кишке) и их размер. Применение целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки было эффективным и хорошо переносилось. Количество побочных эффектов у больных семейным аденоматозным полипозом была такой же, как и у больных артритом.

Зависимости между частотой гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба не выявлено. Частота развития гастродуоденальных язв и их осложнений (желудочно-кишечных кровотечений, перфораций или стенозов) у больных, которые применяли целекоксиб, была достоверно меньшей по сравнению с больными, которые применяли такие НПВП, как кислота ацетилсалициловая, напроксен, диклофенак или ибупрофен.

У здоровых добровольцев целекоксиб в терапевтических дозах и в дозе 600 мг 2 раза в сутки (доза, которая втрое превышает терапевтическую) не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. В группе больных, которые применяли целекоксиб, показатели случаев нефатального инфаркта миокарда, равно как и общие показатели кардиологической смертности, имели тенденцию к повышению по сравнению с группой плацебо, а показатели случаев нефатального инсульта были подобны таковым в группе плацебо. При сравнении частоты развития кардиологических осложнений в группе больных, применявших целекоксиб, и в группе больных, применявших другие неселективные НПВП, было выявлено, что при длительном приеме целекоксиба частота случаев нефатального инфаркта миокарда имеет тенденцию к повышению, общие показатели кардиологической смертности были подобны, а частота случаев нефатального инсульта была достоверно более низкой по сравнению с аналогичными показателями при применении других неселективных НПВП. И при сравнении с плацебо, и при сравнении с другими НПВП одновременный прием ацетилсалициловой кислоты не влиял на эти показатели.

Целекоксиб хорошо всасывается при приеме натощак; концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня приблизительно через 2–3 ч. Биодоступность при приеме внутрь в форме капсул составляет 99% по сравнению с биодоступностью суспензии (оптимальная форма для приема внутрь). При приеме натощак максимальная концентрация в плазме крови и значение AUC пропорциональны дозе при применении в дозе до 200 мг 2 раза в сутки; при применении препарата в высоких дозах повышение этих показателей меньше, чем пропорциональное. Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет приблизительно 97% при терапевтической концентрации. В крови препарат практически не связывается с эритроцитами.

Прием пищи (особенно с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание целекоксиба, приводит к увеличению времени достижения максимальной концентрации приблизительно на 4 ч и повышает биодоступность приблизительно на 20%.

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Исследования in vitro и in vivo показали, что метаболизм препарата осуществляется главным образом с участием цитохрома Р450 CYP 2C9. Фармакологическое действие обусловлено только самим целекоксибом, у основных метаболитов, которые определяются в крови, ингибирующей активности относительно ЦОГ-1 и ЦОГ-2 не выявлено.

Метаболизм целекоксиба происходит главным образом в печени. В неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1% от принятой дозы. При повторном применении период полувыведения составляет 8–12 ч, а клиренс — приблизительно 500 мл/мин. При повторном приеме равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней. Индивидуальная вариабельность параметров фармакокинетики (AUC, максимальная концентрация, период полувыведения) составляет приблизительно 30%. В равновесном состоянии объем распределения у взрослых здоровых лиц равен приблизительно 500 л/70 кг, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Доклинические исследования свидетельствуют о том, что препарат проникает через ГЭБ.

У пациентов в возрасте старше 65 лет средние значения максимальной концентрации и AUC увеличиваются в 1,5–2 раза. Этот эффект зависит главным образом от массы тела, а не от возраста пациента. Уровни целекоксиба были выше у пациентов с меньшей массой тела, поэтому они могут быть повышены у лиц преклонного возраста, у которых средняя масса тела в целом ниже, чем у молодых людей. У женщин пожилого возраста наблюдается тенденция к более высокой концентрации препарата в плазме крови по сравнению с мужчинами того же возраста. Какой-либо коррекции дозы при этом обычно не требуется. Однако людям пожилого возраста с небольшой массой тела (менее 50 кг) рекомендуется начинать лечение с назначения препарата в минимальной терапевтической дозе.

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба у лиц негроидной расы приблизительно на 40% больше, чем у европеоидов. Причина и клиническое значение этого факта не установлены, поэтому лицам негроидной расы рекомендуется начинать лечение с назначения минимальной терапевтической дозы.

Концентрация целекоксиба у больных с легкими нарушениями функции печени (функциональный класс А по Чайлд-Пью) существенным образом не отличается от таковой у пациентов контрольной группы, подобранных по возрасту и полу. У больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (функциональный класс В по Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови была приблизительно вдвое выше, чем в контрольной группе. Обычную суточную дозу целекоксиба у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени нужно снизить приблизительно на 50%.

У добровольцев пожилого возраста с возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (средняя СКФ>65 мл/мин/1,73 м²) и у больных со стабильной хронической почечной недостаточностью (СКФ 35–60 мл/мин/1,73 м²) фармакокинетика целекоксиба была подобной таковой у пациентов с неизмененной функцией почек. Существенной взаимосвязи между уровнем креатинина в сыворотке крови (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба не выявлено. Наличие тяжелой почечной недостаточности не должно влиять на клиренс целекоксиба, так как основным путем его элиминации является метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов.

На современном этапе значение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологии почек изучено недостаточно. Целекоксиб снижает экскрецию ПГЕ₂ и 6-кето- ПГЕ_1α (метаболит простациклина) с мочой, но не влияет на уровень тромбоксана В₂ (ТХВ₂) в сыворотке крови и экскрецию дегидро-ТХВ₂ (метаболит тромбоксана) с мочой (оба соединения являются продуктами ЦОГ-1).Специальные исследования показали, что Целебрекс не вызывает снижения СКФ у лиц пожилого возраста и больных с хронической почечной недостаточностью. В этих исследованиях также было установлено транзиторное частичное уменьшение выделения натрия. У больных с артритом частота развития периферических отеков была подобна таковой при применении неспецифических ингибиторов ЦОГ. Указанный эффект был наиболее выражен у пациентов, которые получали сопутствующую терапию диуретиками. Однако при этом увеличение количества случаев АГ и сердечной недостаточности не наблюдалось, а периферические отеки были легкими и проходили самостоятельно. В стандартных доклинических исследованиях при изучении хронической токсичности, мутагенности и канцерогенности какого-либо особого риска для человека не выявлено. В соответствующих исследованиях токсического влияния на зародыш или плод наблюдали дозозависимую частоту возникновения диафрагмальной грыжи у крыс и нарушение развития сердечно-сосудистой системы у кроликов. В этих исследованиях AUC препарата больше чем в 5–6 раз превышала таковую при применении его в максимальной рекомендуемой дозе (400 мг/сут).

У крыс при введении целекоксиба в ранний период эмбриогенеза наблюдалось влияние на зародыш (его гибель до и после имплантации) и снижение выживаемости эмбриона/плода. Такое влияние наблюдалось при пероральном применении в дозах, приблизительно в 6 раз превышавших применяемые у человека, и может быть объяснено угнетением синтеза простагландинов.

ПОКАЗАНИЯ: симптоматическая терапия остеоартрита и ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, острой боли, первичной дисменореи; в качестве дополнительной терапии с целью уменьшения количества и величины аденоматозных колоректальных полипов, способных вызвать развитие колоректального рака у больных семейным аденоматозным полипозом. 

ПРИМЕНЕНИЕ: Целебрекс в дозе до 200 мг 2 раза в сутки можно применять независимо от приема пищи.

Поскольку риск развития кардиологической патологии при применении Целебрекса зависит от дозы и продолжительности лечения, нужно применять по возможности более короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы.

Симптоматическое лечение при остеоартрите

Рекомендованная суточная доза составляет 200 мг в один или два приема. Применение Целебрекса в дозе до 400 мг 2 раза в сутки не сопровождалось повышенным риском побочных эффектов.

Симптоматическое лечение при ревматоидном артрите

Рекомендованная доза Целебрекса составляет 100–200 мг 2 раза в сутки. Применение Целебрекса в дозе до 400 мг 2 раза в сутки не сопровождалось повышенным риском побочных эффектов.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза Целебрекса составляет 200 мг 1 раз в сутки или 100 мг 2 раза в сутки. У некоторых больных эффективная суточная доза составляет 400 мг.

Купирование острой боли

Рекомендованная начальная доза в первый день составляет 400 мг; при необходимости дополнительно можно назначить еще 200 мг. При необходимости в следующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки.

Первичная дисменорея

Рекомендованная начальная доза в первый день составляет 400 мг; при необходимости дополнительно можно назначить еще 200 мг. При необходимости в следующие дни рекомендуется назначать в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Семейный аденоматозный полипоз

На протяжении лечения Целебрексом необходимо продолжать стандартную терапию полипоза. С целью уменьшения количества колоректальных полипов у больных семейным аденоматозным полипозом рекомендуется применять препарат в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Эту дозу нужно принимать вместе с пищей для улучшения абсорбции препарата.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы обычно не требуется, однако у пожилых людей с массой тела меньше 50 кг лечение следует начинать с назначения в минимальной рекомендуемой дозе.

Нарушение функции печени

У больных с легкими нарушениями функции печени (функциональный класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не нужна. У больных с умеренным нарушением функции печени (функциональный класс В по Чайлд-Пью) лечение больных артритом или с острой болью нужно начинать с минимальной рекомендуемой дозы.

Суточная доза Целебрекса для применения у больных семейным аденоматозным полипозом с сопутствующим умеренно выраженным нарушением функции печени (функциональный класс В по Чайлд-Пью) должна быть снижена на 50%.

Клинический опыт применения препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (функциональный класс С по Чайлд-Пью) отсутствует.

Нарушение функции почек

У больных с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Клинический опыт применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, а также к сульфаниламидам; наличие в анамнезе БА, крапивницы или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2; лечение боли в послеоперационный период после проведения операции аортокоронарного шунтирования. 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: в контролируемых клинических исследованиях с частотой более 0,01 % и чаще, чем при применении плацебо, наблюдались следующие побочные эффекты.

Иммунная система: усиление проявлений аллергии.

Нервная система: бессонница, головокружение, гипертонус мышц.

Сердечно-сосудистая система: периферические отеки.

Органы дыхания: бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Пищеварительный тракт: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов.

Кожа: зуд, сыпь.

Почки и мочевыводе пути: инфекции мочевых путей.

Общие проявления:  гриппоподобные реакции.

По частоте развития побочные эффекты группируются следующим образом.

Нечастые (≥0,1, но ≤1%)

Система крови: анемия, экхимозы, тромбоцитопения.

ЦНС: тревога, сонливость.

Глаза: затуманенность зрения.

Вестибулярный аппарат: шум в ушах.

Сердечно-сосудистая система: АГ, аритмия, пальпитация, тахикардия, приливы.

Пищеварительный тракт: рвота.

Кожа: алопеция, крапивница.

Единичные (>0,01%, но ≤0,1 %)

Иммунная система: ангионевротический отек.

ЦНС: спутанность сознания.

Сердечно-сосудистая система: хроническая сердечная недостаточность.

Пищеварительный тракт: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язвы пищевода, перфорация кишечника, панкреатит.

Гепатобилиарная система: повышение активности ферментов печени.

Кожа: буллезные высыпания.

В постмаркетинговый период наблюдались такие побочные эффекты:

Иммунная система: анафилаксия.

ЦНС: галлюцинации, асептический менингит, агевзия, аносмия.

Сердечно-сосудистая система: васкулит.

Пищеварительный тракт: желудочно-кишечное кровотечение.

Гепатобилиарная система: гепатит, печеночная недостаточность.

Мочевыделительная система: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Кожа: шелушение кожи, полиморфная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, фотосенсибилизация.

Репродуктивная система: нарушения менструального цикла.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: прием Целебрекса повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений (инфаркта миокарда и инсульта), которые могут завершаться летальным исходом. Все НПВП могут вызывать подобные осложнения, причем риск повышается с увеличением продолжительности лечения и при наличии сопутствующей кардиологической патологии. С целью минимизации потенциального риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме Целебрекса следует применять по возможности короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Следует помнить о возможности развития таких осложнений даже при отсутствии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Больные должны быть проинформированы относительно проявлений и симптомов серьезных кардиологических осложнений и необходимых действий в этом случае. При операции аортокоронарного шунтирования в первые 10–14 дней после операции повышается риск развития инфаркта миокарда и инсульта при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2. Целебрекс не является альтернативой ацетилсалициловой кислоте в профилактике тромбоэмболий, поскольку не оказывает влияния на функцию тромбоцитив. Поскольку Целебрекс не угнетает агрегацию тромбоцитов, антиагрегатную терапию (в том числе прием ацетилсалициловой кислоты) при его назначении не следует прекращать.

При применении Целебрекса могут возникать язва желудка и двенадцатиперстной кишки и ее перфорация, желудочно-кишечные кровотечения. Риск развития подобных осложнений выше у пожилых больных, пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у больных, которые применяют ацетилсалициловую кислоту, пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта, в том числе в анамнезе (пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения, воспалительные процессы). Чаще всего фатальные проявления со стороны ЖКТ отмечались у пожилых или ослабленных больных.

Как и при применении других препаратов, способных угнетать синтез простагландинов, у больных, принимающих Целебрекс, может отмечаться задержка жидкости в организме и периферические отеки. В связи с этим Целебрекс следует применять с осторожностью у больных с сердечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут привести к задержке жидкости или ухудшиться вследствие такой задержки. Следует контролировать состояние больных с сердечной недостаточностью или АГ.

У больных с заболеваниями почек во время приема целекоксиба необходимо постоянно контролировать показатели функции почек. Особую осторожность следует соблюдать у больных с дегидратацией. Целекоксиб желательно назначать только после проведения регидратации. Применение препарата для лечения пациентов с тяжелыми поражениями печени (функциональный класс С по Чайлд-Пью) не исследовалось. Поэтому применение целекоксиба у пациентов с тяжелыми поражениями печени не рекомендуется. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с поражением печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) и начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы. У пациентов с симптомами печеночной дисфункции необходимо проводить регулярный контроль показателей функции печени для предупреждения ухудшение функции печени. У пациентов, у которых ранее не выявляли осложнений при приеме Целебрекса, могут отмечать анафилакические реакции.

Уменьшая воспаление, целекоксиб может уменьшать выраженность некоторых симптомов, например лихорадки, что нужно учитывать при диагностике инфекций.

Очень редко при применении Целебрекса наблюдались тяжелые кожные реакции, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наиболее высокий риск развития этих реакций приходится на начальный этап лечения. Большинство таких случаев отмечали на протяжении первого месяца терапии. Целекоксиб нужно отменить при первых проявлениях кожной сыпи, изменениях со стороны слизистых оболочек или других проявлений гиперчувствительности.

Лечение целекоксибом не снижает риск развития рака ЖКТ и не устраняет необходимость проведения профилактической колэктомии и других методов хирургического лечения. Поэтому не следует изменять обычную лечебную тактику у больных с семейным аденоматозным полипозом в связи с одновременным применением целекоксиба. В частности, не следует снижать частоту эндоскопических обследований и не откладывать принятие решения о выполнении колэктомии или других методов хирургического лечения.

Исследование результатов применения Целебрекса у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Клинические данные о применении Целебрекса для лечения беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воздействие на плод. Значение этих данных для человека не известно. Целебрекс, как и другие препараты, которые угнетают синтез простагландинов, может угнетать сократительную активность деятельности матки и вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода, поэтому следует избегать применения препарата в III триместр беременности. Целебрекс в период беременности можно применять только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Целекоксиб выводится с грудным молоком; учитывая возможные нежелательные проявления у грудных детей, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Маловероятно влияние препарата на способность к управлению автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: метаболизм целекоксиба происходит главным образом в печени под влиянием цитохрома Р450 CYP  2C9. Если предполагается, что у больного низкая активность CYP 2C9, Целебрекс следует назначаться осторожно, с учетом возможности значительного повышения уровня препарата в плазме крови  вследствие снижения его метаболичного клиренса.

Исследование in vitro указывают, что целекоксиб не является субстратом CYP 2D6, а его ингибитором. Поэтому существует возможность взаимодействия in vivo Целебрекса с препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6.

У больных, которые получают одновременную терапию варфарином или подобными препаратами, иногда могут отмечать случаи тяжелых и даже фатальных кровотечений. В связи с тем, что при приеме целекоксиба отмечают увеличение протромбинового времени, после начала применения или при изменении дозы Целекоксиба нужно осуществлять мониторинг антикоагуляционной активности.

Одновременное  назначение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводит к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в два раза. Такое повышение отмечают благодаря ингибированию флуконазолом метаболизма целекоксиба, опосредованного CYP P450 2С9. У больных, которые получают ингибитор CYP 2C9 флуконазол, лечение Целебрексом нужно начинать с минимальной рекомендованной дозы. Кетоназол, ингибитор CYP 3A4, не влияет на метаболизм целекоксиба. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Целебрекса с другими ингибиторами CYP 2C9.

Ингибиторы синтеза простагландинов могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ при одновременном применении. Однако клинические исследования с лизиноприлом не выявили значимого фармакодинамического взаимодействия в отношении влияния на уровень АД.

В клинических исследованиях установлено, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретический эффект фуросемида или тиазидов путем ингибирования синтеза простагландинов.

Не отмечено значительного влияния Целекоксиба на фармакокинетику пероральных контрацептивов.

У здоровых добровольцев концентрация лития в плазме крови повышалась приблизительно на 17% при одновременном применении с целекоксибом. При одновременном назначении препаратов лития с целекоксибом следует проводить регулярный мониторинг.

Целебрекс не влияет на свойство низких доз кислоты ацетилсалициловой угнетать агрегацию тромбоцитов. Учитывая отсутствие влияния на агрегацию тромбоцитов, Целебрекс нельзя считать альтернативой ацетилсалициловой кислоте в профилактике тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Не выявлено клинического взаимодействия целекоксиба и магний/алюминийсодержащих антацидов омепразола, метотрексата, глибенкламида, фенитоина и тольбутамида.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: клинические данные о передозировке ограничены. У добровольцев Целебрекс применяли в дозах до 1200 мг однократно и 2 раза в сутки, многократно без развития клинически значимых побочных эффектов. В случае возможной передозировки необходимо выполнить комплекс соответствующих мероприятий. Диализ вряд ли будет эффективен в связи с высоким уровнем связывания препарата с белками плазмы крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре 15–25 °С.

Дата добавления: 01/02/2006
Дата изменения: 31/10/2007

Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения и включает материалы из изданий разных лет. Издательство не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате неправильного использования представленной информации. Любая информация, представленная на сайте, не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
     Сайт не занимается распространением препаратов. ЦЕНА на препараты ориентировочная и может быть не всегда актуальной.
Оригиналы представленных материалов Вы можете найти на сайтах compendium.com.ua и vidal.ru