КАМПТО^® (CAMPTO^®)

IRINOTECANUM L01X X19

Pfizer Inc.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/п инф. р-ра 40 мг фл. 2 мл, № 1

конц. д/п инф. р-ра 100 мг фл. 5 мл, № 1 2185,52 грн.

Иринотекан 20 мг/мл

Прочие ингредиенты: кислота молочная, d-сорбитол, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Препарат содержит иринотекан в виде гидрохлорида тригидрата.

№ П.03.03/06190 от 20.03.2003 до 20.03.2008

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида растения камптотека остроконечная (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN–38 связываются с комплексом топоизомераза I — ДНК и предупреждают религацию этих одноцепочечных последовательностей. Последние исследования свидетельствуют о том, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двуцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN–38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN–38. SN–38 образуется из иринотекана путем карбоксилэстераза-опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN–38 приблизительно в 1000 раз активнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что активность SN–38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако значения показателя АUС для SN–38 составляют 2–8% таковых для иринотекана. И иринотикан, и SN–38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

После в/в инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненционально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 ч. Среднее значение периода полувыведения SN–38 составляет 10 ч. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN–38 подобны таковым для иринотекана и SN–38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50–350мг/м² AUC для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN–38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN–38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30–68%). SN–38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (приблизительно 95%). Иринотекан и SN–38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN–38 опосредована ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN–38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN–38-глюкуронид имеет ¹/₅₀–¹/₁₀₀ цитотоксической активности SN–38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11–20%, SN–38 — меньше 1%, SN–38-глюкуронида — 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN–38 и SN–38-глюкуронида) с желчью и мочой на протяжении 48 ч после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м²) до 50% (300 мг/м²).

В исследованиях не выявили различий фармакокинетики иринотекана, SN–38 и SN–38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц младше 65 лет. Конечный период полувыведения иринотекана у лиц младше 65 лет составлял 5,5 ч, а у лиц старше 65 лет — 6 ч. AUC0–24 для SN–38 у пациентов старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов младшего возраста. Это различие не было статистически достоверным. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушением функции печени, при этом концентрация SN–38 повышается. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени, определенной путем оценки концентрации общего билирубина и активности трансаминаз в сыворотке крови.

ПОКАЗАНИЯ: монотерапия или комбинированная терапия у больных с метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки, который рецидивировал или прогрессировал после терапии с применением флуороурацила; с ранее не леченным метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки; с немелкоклеточной формой рака легкого; с мелкоклеточной формой рака легкого; с иноперабельным или рецидивирующим раком желудка; больных раком шейки матки; раком яичников; раком пищевода.

Иринотекан предназначен для монотерапии больных: с иноперабельным или рецидивирующим раком молочной железы; с плоскоклеточным раком кожи; со злокачественной меланомой; со злокачественной лимфомой; раком поджелудочной железы; с глиомой.

ПРИМЕНЕНИЕ: иринотекан вводят в виде р-ра для в/в инфузий на протяжении 30–90 мин. Кампто перед инфузией растворяют в 5% р-ре декстрозы для инъекций (желательно) или 0,9% изотоническом р-ре натрия хлорида для инъекций для достижения конечной концентрации 0,12–2,8 мг/мл.

Режим дозирования при монотерапии

Режим дозирования при монотерапии детально изучали в терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком. Эти режимы дозирования можно использовать и для лечения пациентов с другими указанными формами рака.

Начальная доза. Режим еженедельного дозирования

Рекомендованная начальная доза для монотерапии Кампто составляет 125 мг/м². Более низкая начальная доза (например 100 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует проводить путем повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное лечение на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом (2 нед).

Режим дозирования — один раз в 2 нед. Обычная рекомендованная начальная доза Кампто составляет 250 мг/м² каждые 2 нед путем в/в инфузии. Более низкая начальная доза (например 200 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка.

Режим дозирования один раз в 3 нед

Обычная рекомендованная начальная доза Кампто для режима дозирования один раз в 3 нед составляет 350 мг/м². Более низкая начальная доза (например 300 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка.

Пациенты с нарушенной функцией печени

Пациентам с нарушением функции печени рекомендуются такие начальные дозы: при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м²;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3,1–5 раз выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 50 мг/м²;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы, при концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1–20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м²;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–5 раз выше верхней границы нормы, концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1–20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 40 мг/м².

Начальные дозы для пациентов с нарушением функции печени. Режим монотерапии каждые 3 нед

При концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы начальная доза составляет 200 мг/м²;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы применение препарата не рекомендуется (безопасность и фармакокинетика иринотекана при применении каждые 3 нед не определены для пациентов, у которых уровень билирубина в крови более чем в 3 раза превышал верхнюю границу нормы, поэтому данный режим не может быть рекомендован для этих пациентов).

Пациенты с нарушенной функцией почек

Исследования в этой популяции не проводили, поэтому при лечении пациентов с нарушенной функцией почек начального уровня препарат следует применять с осторожностью. Иринотекан не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на диализе.

Режимы комбинированной терапии

Начальная доза

Иринотекан в комбинации с флуороурацилом и лейковорином

Кампто в комбинации с флуороурацилом и лейковорином рекомендуют для лечения больных с метастазирующим колоректальным раком.

Рекомендованная начальная доза Кампто составляет 125 мг/м², 500 мг/м² флуороурацила и 20 мг/м² лейковорина. Более низкие начальные дозы Кампто (например 100 мг/м²) и флуороурацила (например 400 мг/м²) могут быть рекомендованы в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом на 2 нед.

Иринотекан в комбинации с цисплатином

Иринотекан исследовали в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого, рака шейки матки, рака желудка и рака пищевода. Этот режим можно применять в лечении пациентов с другими указанными формами рака, за исключением колоректального.

Рекомендованная начальная доза составляет 65 мг/м² иринотекана и 30 мг/м² цисплатина. Более низкая начальная доза Кампто (например 50 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествовавшая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед, с дальнейшим перерывом на 2 нед.

Продолжительность лечения

Для режимов монотерапии и комбинированной терапии дополнительные циклы Кампто можно проводить неопределенный срок у пациентов, у которых достигается положительная реакция воздействия на опухоль, или у пациентов, у которых опухоль остается стабильной. Необходимо регулярно наблюдать пациентов для своевременного выявления признаков токсичности, а в случае возникновения токсических проявлений, не уменьшающихся при снижении дозы и проведении обычной поддерживающейтерапии, лечение следует прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы

Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии в начале каждого следующего цикла лечения для режимов монотерапии описана в нижеприведенной таблице. Данные рекомендации основываются на токсических свойствах, выявленных при применении Кампто. Для коррекции в начале следующего цикла терапии дозу Кампто нужно снизить согласно начальной дозе предыдущего цикла.

Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии и в начале каждого следующего цикла терапии для Кампто, флуороурацила и фолиновой кислоты описаны в нижеследующей таблице.

Рекомендуемая коррекция дозы для Кампто и цисплатина в начале, а также на протяжении каждого цикла терапии описаны в нижеследующих таблицах.

Любая коррекция дозы должна основываться на выявленной токсичности. Не следует начинать новый цикл терапии, пока уровень токсичности не достигнет уровня 2 или меньше. Необходимо прекратить лечение на 1–2 нед для устранения токсических проявлений химиотерапии. Если после 2-недельного перерыва побочные эффекты не устранены, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто.

Рекомендуемая коррекция дозы для режима монотерапии

Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до уровня ≥1500/мм³, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм³ и полностью не прекратится диарея, связанная с предыдущим лечением. Следует прекратить лечение на 1–2 нед для устранения интоксикации, вызванной химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо прекратить применение Кампто.

Уровень токсичности (по общим критериям токсичности Национального института рака США)	На протяжении цикла лечения (еженедельно)
Нет токсичности	Поддерживать дозу на прежнем уровне
Нейтропения
1500–1999/мм³	Поддерживать дозу на прежнем уровне
1000–1499/мм³	Снизить дозу на 25 мг/м²
500–999/мм³	Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 25 мг/м²
<500/мм³	Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 50 мг/м²
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4‑й уровень нейтропении и лихорадка ≥2 уровня)	Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 50 мг/м²
Другие симптомы гематологической токсичности	Коррекция дозы при лейкопении, тромбоцитопении и анемии на протяжении цикла терапии и в начале следующего цикла также основывается на критериях токсичности и подобна рекомендациям при нейтропении
Диарея (частота испражнений)
На 2–3 раза/день больше частоты до начала лечения	Поддерживать уровень дозы
На 4–6 раз/день больше частоты до начала лечения	Снизить дозу на 25 мг/м²
На 7–9 раз/день больше частоты до начала лечения	Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 25 мг/м²
На ≥10 раз/день больше частоты до начала курса	Пропустить прием, при восстановлении до уровня ≤2 снизить дозу на 50 мг/м²
Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении)
1-й уровень	Поддерживать уровень дозы
2-й уровень	Снизить дозу на 25 мг/м²
3-й уровень	Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 25 мг/м²
4-й уровень	Пропустить дозу, при восстановлении уровня ≤2 снизить на 50 мг/м^2,

Уровень токсичности (общие критерии токсичности Национального института рака)

В начале следующих циклов лечения (после адекватной терапии) по сравнению с начальной дозой в предыдущем цикле лечения (коррекция дозы основана на наиболее выраженных предыдущих проявлениях токсичности)

Еженедельно

Каждые 2–3 нед

Проявлений токсичности нет

Повысить дозу на 25 мг/м²до максимальной 150 мг/м2

Нейтропения

1500–1999/мм³

Поддерживать дозу на прежнем уровне

1000–1499/мм³

Поддерживать дозу на прежнем уровне

500–999/мм³

Снизить дозу на 25 мг/м²

Снизить дозу на 50 мг/м²

<500/мм³

Снизить дозу на 50 мг/м²

Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4‑й уровень нейтропении и лихорадка ³2‑го уровня)

Снизить дозу на 50 мг/м²

Другие гематологические симптомы токсичности

Диарея (частота опорожнения)

На 2–3 раза/день больше частоты до начала курса

Поддерживать уровень дозы

На 4–6 раз/день больше частоты до начала курса

Поддерживать уровень дозы

На 7–9 раз/день больше частоты до начала курса

Снизить дозу на 25 мг/м²

Снизить дозу на 50 мг/м²

На ≥10 раз/день больше частоты до начала курса

Снизить дозу на 50 мг/м²

Другие негематологические симптомы токсичности
(за исключением алопеции, анорексии и астении)

1-й уровень

Поддерживать уровень дозы

2-й уровень

Снизить дозу на 25 мг/м²

Снизить дозу на 50 мг/м²

3-й уровень

Снизить дозу на 25 мг/м²

Снизить дозу на 50 мг/м²

4-й уровень

Снизить дозу на 50 мг/м²

Рекомендуемая коррекция дозы для комбинированного режима: Кампто, флуороурацил и лейковорин

У пациентов необходимо восстановить функцию кишечника до уровня, предшествовавшего лечению, без потребности в применении слабительных средств по крайней мере на протяжении 24 ч перед следующим назначением химиотерапии. Не рекомендуется начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ≥1500/мм³, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм³ и не устранится диарея, связанная с лечением. Следует прекратить химиотерапию на 1–2 нед для устранения интоксикации, связанной с химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто.

Уровень токсичности по общим критериям Национального института рака

На протяжении цикла терапии

В начале следующих циклов терапии

Признаков токсичности нет

Поддерживать уровень дозы

Нейтропения

1500–1999/мм³

Поддерживать уровень дозы^а

1000–1499/мм³

Снизить дозу на 1 уровень^б

Поддерживать уровень дозы

500–999/мм³

Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 1 уровень

Снизить дозу на 1 уровень^б

<500/мм³

Пропустить дозу, при восстановлении уровня ≤2^б снизить дозу на 2 уровня

Снизить дозу на 2 уровня^б

Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4‑й уровень нейтропении и лихорадка ³2‑го уровня)

Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 2 уровня^б

Снизить дозу на 2 уровня^б

Другие симптомы гематологической токсичности

Коррекция дозы при лейкопении и тромбоцитопении на протяжении цикла лечения и в начале следующего цикла терапии также основываются на критериях токсичности и подобны рекомендациям для нейтропении

Диарея (частота испражнений)

На 2–3 раза/день больше частоты до начала курса

Пропустить прием, пока не восстановится до начального уровня, затем ввести в той же дозе

Поддерживать уровень дозы

На 4–6 раз/день больше частоты до начала курса

Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

На 7–9 раз/день больше частоты до начала курса

Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень

Снизить дозу на 1 уровень

На ≥10 раз/день больше частоты до начала курса

Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 2 уровня

Снизить дозу на 2 уровня

Другие негематологические симптомы токсичности
(за исключением алопеции, анорексии и астении)

1-й уровень

Поддерживать уровень дозы

2-й уровень

Пропустить прием, потом при восстановлении до уровня ≤1 снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

3-й уровень

Пропустить прием, потом при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 1 уровень

Снизить дозу на 1 уровень

4-й уровень

Пропустить дозу, потом при восстановлении уровня ≤ 2 снизить дозу на 2 уровня

Снизить дозу на 2 уровня

При мукозите/стоматите снижают дозу только флуороурацила, но не Кампто

^аСогласно начальной дозе предыдущего цикла лечения;

^бКампто — 1 уровень снижения дозы составляет 25 мг/м²; 5‑флуороурацил — 1 уровень снижения дозы составляет 100 мг/м²; доза лейковорина остается 20 мг/м².

Коррекция дозы в начале нового цикла комбинированной терапии цисплатина и Кампто (мг/м²)

Основывается на максимальной токсичности, которая отмечалась в предыдущем цикле.

Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ≥1500/мм³, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм³ и полностью не устранится диарея, связанная с лечением. Необходимо прекратить лечение на 1–2 нед для коррекции проявлений токсичности, связанных с лечением. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, следует прекратить применение Кампто.

Уровень токсичности по общим критериям Национального института рака

Цисплатин^а

Кампто^б

Гематологические симптомы токсичности

Уровень 0, 1, 2 или 3

Поддерживать уровень дозы

Уровень 4

Снизить дозу на 1 уровень

Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией^в,сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии

Снизить дозу на 1 уровень

Негематологические симптомы токсичности

Диарея

Уровень 0, 1 или 2

Поддерживать уровень дозы

Уровень 3 или 4

Поддерживать уровень дозы

Снизить дозу на 1 уровень

Рвота

Уровень 0, 1 или 2

Поддерживать уровень дозы

Поддерживать уровень дозыы

Уровень 3

Снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

Уровень 4

Снизить дозу на 1 уровень

Сывороточный креатинин

<1,5 мг/дл

Поддерживать уровень дозы

1,5–2 мг/дл

Снизить дозу на 2 уровня

Поддерживать уровень дозы

>2 мг/дл

Пропустить дозу

Поддерживать уровень дозы

Ототоксичность

Уровень 0 или 1

Поддерживать уровень дозы

Уровень 2

Снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

Уровень 3 или 4

Прекратить применение цисплатина

Поддерживать уровень дозы

Нейротоксичность

Уровень 0 или 1

Поддерживать уровень дозы

Уровень 2

Снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

Уровень 3 или 4

Прекратить применение цисплатина

Поддерживать уровень дозы

Другие негематологические симптомы токсичности

Уровень 0, 1 или 2

Поддерживать уровень дозы

Уровень 3 или 4

Снизить дозу на 1 уровень

^аЦисплатин — уровень снижения дозы =7,5 мг/м²;

^бКампто — уровень снижения дозы =10 мг/м²;

^внейтропения с лихорадкой определяется по критериям общей токсичности, версия 2 — температура ≥38,5 °С и сопровождается нейтропенией <1·10⁹/л.

Коррекция дозы на протяжении комбинированного режима с применением цисплатина и Кампто (мг/м²)

Базируется на максимальной токсичности, которая выявлялась в начале цикла.

Уровень токсичности по общим критериям Национального института рака

Цисплатин^а

Кампто^б

Гематологические симптомы токсичности

Уровень 0 или 1

Поддерживать уровень дозы

Уровень 2

Снизить дозу
на 1 уровень

Снизить дозу на 1 уровень

Уровень 3

Снизить дозу на 2 уровня

Уровень 4

Пропустить дозу

Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией^в, сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии

Пропустить дозу

Негематологические симптомы токсичности

Диарея

Уровень 0 или1

Поддерживать уровень дозы

Уровень 2

Поддерживать уровень дозы

Снизить дозу на 1 уровень

Уровень 3

Поддерживать уровень дозы

Пропустить прием

Уровень 4

Пропустить прием

Рвота

Уровень 0, 1 или 2

Поддерживать уровень дозы

Уровень 3

Снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

Уровень 4

Снизить дозу на 1 уровень

Сывороточный креатинин

<1,5 мг/дл

Поддерживать уровень дозы

1,5–2 мг/дл

Снизить дозу на 2 уровня

Поддерживать уровень дозы

>2 мг/дл

Пропустить прием

Поддерживать уровень дозы

Ототоксичность

Уровень 0 или 1

Поддерживать уровень дозы

Уровень 2

Снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

Уровень 3 или 4

Прекратить применение цисплатина

Поддерживать уровень дозы

Нейротоксичность

Уровень 0 или 1

Поддерживать уровень дозы

Уровень 2

Снизить дозу на 1 уровень

Поддерживать уровень дозы

Уровень 3 или 4

Прекратить применение цисплатина

Поддерживать уровень дозы

Другие негематологические симптомы токсичности

Уровень 0 или 1

Поддерживать уровень дозы

Уровень 2,3 или 4

Пропустить дозу

^аЦисплатин — уровень снижения дозы =7,5 мг/м²;

^бКампто — уровень снижения дозы =10 мг/м²;

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к иринотекану или вспомогательным составным компонентам препарата, период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Клинические исследования

Данные побочных эффектов экстенсивно накапливались и анализировались для программы клинических исследований при метастазирующем колоректальном раке, который рецидивирует или прогрессирует после терапии на основе флуороурацила (вторая степень), и представлены ниже (группа пациентов описана ниже). Можно ожидать, что побочные эффекты для других назначений будут подобны таковым при колоректальном раке второй степени.

Клинические исследования режима монотерапии в дозовых пределах 100–125 мг/м²

Еженедельный режим дозирования иринотекана изучали в трех клинических исследованиях с участием 304 пациентов с метастазирующей карциномой толстого кишечника или прямой кишки, которая рецидивировала или прогрессировала после терапии флуороурацилом. 5 (1,6%) случаев смерти были, вероятно, связаны с препаратом. У этих 5 пациентов отмечали совокупность симптомов, которые являются известными эффектами иринотекана (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, тонкокишечная непроходимость, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация). Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определенная как нейтропения 4-й степени и лихорадка 2-й степени, отмечена у 9 других пациентов; эти пациенты выздоровели благодаря проведению поддерживающей терапии.

81 (26,6%) пациент был госпитализирован в связи с побочными эффектами, которые были расценены как связанные с применением иринотекана. Первичными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея с тошнотой или без нее и/или рвота; нейтропения/лейкопения с диареей или без нее и/или лихорадка; тошнота и/или рвота.

На протяжении цикла лечения и при последующих циклах с учетом индивидуальной переносимости пациентам проводили коррекцию дозы иринотекана. Наиболее общими причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 (4,3%) пациентов прекратили лечение иринотеканом в связи с развитием побочных эффектов.

Клинические исследования монотерапии в режиме дозирования 300–350 мг/м² 1 раз в 3 нед

Все 316 больных с метастазирующим колоректальным раком, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей терапии флуороурацилом, получали иринотекан в двух исследованиях, в которых препарат применяли 1 раз каждые 3 нед. 3 (1%) случая смерти были потенциально связаны с лечением иринотеканом и относились к нейтропенической инфекции, диарее 4-й степени и астении. В связи с развитием серьезных побочных эффектов, связанных или не связанных с применением иринотекана, у 60% пациентов, получавших иринотекан, госпитализация была проведена по крайней мере 1 раз и 8% пациентов, получавших иринотекан, прекратили лечение в связи с побочными эффектами.

Ниже приведены побочные эффекты, связанные с приемом препарата (уровень 1–4 по общим критериям Национального института рака), которые были выявлены более чем у 10% пациентов в трех исследованиях при режиме еженедельного дозирования (n=304).

Нарушения со стороны ЖКТ — поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы кишечника/боль, анорексия, стоматит.

Нарушения со стороны системы крови — лейкопения, анемия, нейтропения.

Общие нарушения — астения, лихорадка.

Нарушения метаболизма — уменьшение массы тела, дегидратация.

Нарушения со стороны кожи — алопеция.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — стенокардия, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, ишемия и инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболия легочных сосудов, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз.

Перечень побочных эффектов 3-го и 4-го уровня, которые отмечали в клинических исследованиях при режимах дозирования каждую неделю и один раз каждые 3 нед (n=620) приведен ниже:

Нарушение со стороны ЖКТ — поздняя диарея, тошнота, спазмы кишечника/боль.

Нарушение со стороны крови — лейкопения, нейтропения.

Нарушение со стороны кожи — алопеция.

Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях у 1–10% пациентов:

Инфекции и инвазии — инфекция.

Нарушения со стороны ЖКТ — рвота, ранняя диарея, запор, анорексия, мукозит.

Нарушения со стороны системы крови — анемия, тромбоцитопения.

Общие нарушения — астения, лихорадка, боль.

Нарушение метаболизма — дегидратация, гиповолемия.

Гепатобилиарные нарушения — гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны респираторной системы — диспноэ.

Изменения лабораторных показателей — повышенный уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях менее чем у 1% больных:

Инфекции и инвазии — сепсис.

Нарушения со стороны ЖКТ — заболевания прямой кишки, кандидоз пищеварительного тракта.

Нарушения со стороны системы крови — лихорадка, недомогание.

Общие нарушения — астения, лихорадка, боль.

Нарушение метаболизма — уменьшение массы тела, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны кожи — сыпь.

Нарушения со стороны нервной системы — нарушения походки, спутанность сознания, головная боль.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — гипотензия, синкопе.

Нарушения со стороны мочевыводящей системы — инфекции мочевыводящего тракта.

Нарушения со стороны репродуктивной системы — боль в молочных железах.

Изменение лабораторных показателей — повышенная активность ЩФ, г‑глютамилтранспептидазы.

Сообщалось о таких отдельных случаях, связанных с препаратом в клинических исследованиях иринотекана, но не удовлетворяющих критериям, указанных выше как >10% 1–4-го уровня, или 3-го и 4-го уровня: ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, гиперемия, брадикардия, головокружение, экстравазация, синдром лизиса опухоли и образование язв толстого кишечника.

Послерегистрационное наблюдение

Сообщалось о нечастых случаях кишечной непроходимости, илеуса, желудочно-кишечных кровотечений и единичных случаях колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. В некоторых случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией. Сообщалось также о случаях илеуса без предшествующего колита, единичных случаях перфорации кишечника.

Отмечали единичные случаи симптоматического панкреатита или повышение уровней панкреатических ферментов.

Отмечали единичные случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, в частности у пациентов с инфекцией и/или истощением в связи с тяжелыми проявлениями желудочно-кишечной токсичности.

Отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, снижение АД или недостаточности кровообращения у пациентов, которые имели эпизоды дегидратации, связанной с диареей и/или рвотой, или сепсисом.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции.

Сообщалось о таком раннем эффекте, как развитие мышечных контрактур, а также судорог и парестезии.

Интерстициальное поражение легких, проявляющееся легочными инфильтратами, во время терапии иринотеканом отмечали нечасто. Сообщалось о таком раннем побочном эффекте, как диспноэ.

Сообщалось о единичных случаях гипонатриемии, большей частью связанной с диареей и рвотой. Очень редко отмечали транзиторное (от незначительного до умеренно выраженного) повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: как и при применении других потенциально токсичных противоопухолевых препаратов, при приготовлении инфузионного р-ра Кампто следует соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу следует немедленно промыть ее водой с мылом. При попадании р-ра Кампто на слизистую оболочку следует немедленно промыть ее водой.

Препарат до инфузии следует внимательно осмотреть с целью выявления возможного включения инородных частиц и изменения цвета р-ра.

Кампто можно вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии. Соответствующее лечение осложнений возможно только при обеспечении адекватной диагностики и стандартов терапии.

В нижеприведенных случаях Кампто назначается только в том случае, когда ожидаемый эффект от применения препарата превышает возможный риск: лечение пациентов с наличием факторов риска, особенно с функциональным статусом по шкале ВОЗ=2; в случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций относительно предотвращения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и продолжительной антидиарейной терапии с одновременным увеличением потребления жидкости). Эти больные нуждаются в более тщательном клиническом контроле.

У пациентов в период лечения препаратом могут возникать холинергические симптомы, в частности ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, потливость, приливы крови (вазодилатация), брадикардия и гиперперистальтика, которая может вызвать спазмы кишечника и раннюю диарею (диарея, возникающая на протяжении 8 ч после введения Кампто). Эти симптомы могут возникать во время или сразу после введения Кампто и могут быть связаны с антихолинестеразной активностью препарата, причем вероятность их развития выше при использовании препарата в более высоких дозах. Для таких пациентов целесообразно терапевтическое или профилактическое введение 0,25–1 мг атропина п/к или в/в (кроме случаев, когда имеются противопоказания для такой терапии).

Хотя Кампто не обладает кожнонарывным действием, следует избегать экстравазации препарата. При возникновении экстравазации необходимо промыть место инъекции и приложить к нему лед.

В клинических исследованиях повышение активности печеночных ферментов 3–4-й степени согласно критериям общей токсичности Национального института рака (HИP) отмечали менее чем у 10% пациентов. Обычно эти случаи характерны при наличии метастазов в печень и непосредственно не связаны с применением Кампто.

Кампто часто вызывает развитие нейтропении, лейкопении и анемии, которые могут быть тяжелыми, поэтому препарат не следует применять для лечения пациентов с выраженными нарушениями функции костного мозга. Редко может развиваться выраженная тромбоцитопения. В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 -го степени по критериям НИР достоверно чаще возникает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область таза и живота. Также более высокий риск развития нейтропении 3–4-й степени отмечают у пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови выше 1 мг/дл. Связь частоты развития нейтропении 3–4-й степени с возрастом или полом не установлена.

Нейтропеническую лихорадку (при нейтропении 4-й степени по критериям НИР и лихорадки ≥2 степени) в клинических исследованиях отмечали менее чем у 10% пациентов. Однако описаны случаи с летальным исходом, связанные с сепсисом вследствие нейтропении на фоне лечения Кампто. Нейтропенические осложенния требуют применения антибиотикотерапии. При развитии нейтропенической лихорадки или снижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов меньше 1000/мм³ лечение Кампто следует временно прекратить. При возникновении клинически значимой нейтропении дозу препарата нужно снизить.

Описаны случаи развития аллергических реакций, включая тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

Поздняя диарея (обычно возникает позднее чем через 8 ч после применения Кампто) может быть продолжительной и приводить к обезвоживанию, электролитному дисбалансу или сепсису и представлять угрозу для жизни. В клинических исследованиях при каждом из 3-недельных курсов лечения поздняя диарея в среднем развивалась к 5-му дню после инфузии Кампто. В клинических исследованиях при каждом из 1-недельных курсов лечения средний срок развития поздней диареи составлял 11 дней после инфузии Кампто. При начальной недельной дозе 125 мг/м² средняя продолжительность поздней диареи любой степени составляла 3 дня, а при диарее 3–4 степени — 7 дней. Частота диареи 3–4-й степени была выше у пациентов старше 65 лет. При этом также отмечали язвы кишечника, часто с кровотечениями.

Для лечения поздней диареи показано применение лоперамида при первых признаках слабооформленного или жидкого стула или учащения опорожнений кишечника. Рекомендуемый режим приема лоперамида для взрослых составляет 4 мг как начальная доза и по 2 мг каждые 2 ч на протяжении по крайней мере 12 ч. Ночью пациент должен принимать 4 мг лоперамида каждые 4 ч. Продолжительность применения лоперамида должна составлять не менее 12 ч, но не более 48 ч в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости. Премедикация лоперамидом не рекомендуется. Больные с диареей должны находиться под врачебным контролем, получать регидратационную терапию электролитными растворами в случае обезвоживания и антибиотикотерапию в случае кишечной непроходимости, лихорадки или тяжелой нейтропении. Кроме случаев применения антибиотикотерапии госпитализация необходима при таких состояниях: диарея в сочетании с лихорадкой; тяжелая диарея (требующая проведения в/в регидратации); рвота в сочетании с диареей; диарея, продолжающаяся более 48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

После первого этапа лечения следующую недельную фазу химиотерапии можно проводить только при стабилизации моторики кишечника при отсутствии необходимости в антидиарейной терапии не менее 24 ч после прекращения диареи. При диарее 2–4-й степени необходимо снизить дозу Кампто при следующей фазе лечения.

Кампто не следует применять до полного устранения обструкции кишечника.

Кампто является эметогенным средством. Тошнота и рвота часто носят тяжелый характер и возникают во время или сразу же после инфузии препарата. Премедикацию антиэметическими средствами следует проводить в день лечения за 30 мин до начала инфузии Кампто, при необходимости возможно применение антиэметиков и на следующих этапах лечения. Пациенты с рвотой в сочетании с поздней диареей должны быть срочно госпитализированы.

Иногда отмечают головокружение, которое может быть симптомом ортостатической гипотензии у пациентов с обезвоживанием.

Возможно повышение уровня креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Описаны случаи острой почечной недостаточности, обычно связанные с инфекционными осложнениями или обезвоживанием на фоне рвоты и диареи. Также описаны единичные случаи нарушения функции почек на фоне синдрома лизиса опухоли.

Описанные случаи развития диспноэ 3–4-й степени.

В ранних исследованиях у небольшого количества пациентов описан потенциально угрожающий жизни пульмональный синдром, включающий диспноэ, лихорадку и ретикуло-нодулярные изменения на рентгенограмме грудной клетки. Сложно оценить роль терапии Кампто в развитии указанного синдрома, поскольку у этих пациентов также отмечен в анамнезе рак легкого или заболевания легких.

Редко возникает интерстициальная легочная патология в виде легочных инфильтратов, которая может заканчиваться летальным исходом. Факторы риска развития указанной патологии включают заболевания легких в анамнезе, применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска необходим регулярный контроль для своевременного выявления респираторных симптомов до и в период терапии Кампто.

Поскольку препарат содержит сорбитол, он противопоказан при наследственной непереносимости фруктозы.

Эффективность Кампто в педиатрической практике не установлена. Проведена оценка результатов двух открытых одноэтапных исследований. 170 детей с рефрактерными солидными опухолями были включены во вторую фазу, им вводили Кампто в дозе 50 мг/м² площади тела на протяжении 5 последовательных дней каждые 3 нед. Нейтропения 3–4-й степени была выявлена у 54 (31,8%) пациентов, а нейтропения, осложненная лихорадкой, — у 15 (8,8%) пациентов. Диарею 3–4-й степени отмечали у 35 (20,6%) пациентов. Указанный профиль побочных эффектов был подобен таковому у взрослых.

В другой группе второй фазы исследования у 21 ребенка с ранее не леченной рабдомиосаркомой Кампто в дозе 20 мг/м² вводили на протяжении 5 последовательных дней в неделе 0; 1; 3 и 4. Монотерапия затем была заменена комбинированной терапией. Дальнейшее исследование монотерапии Кампто было прекращено в связи с высокими показателями прогрессирования болезни (28,6%) и ранней смерти (14%). Профиль побочных эффектов в этом исследовании отличался от такового у взрослых: наиболее частыми осложнениями 3–4-й степени были обезвоживание у 6 (28,6%) пациентов, тяжелая гипокалиемия у 5 (23,8%) пациентов, гипонатриемия у 3 (14,3%) пациентов, инфекционные осложнения у 5 (23,8%) пациентов, которые отмечали на протяжении всех курсов терапии, причем причинно-следственная связь с лечением не установлена.

Лицам пожилого возраста следует корригировать режим дозирования согласно рекомендациям.

У пациентов с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией клиренс Кампто снижается, а риск гепатотоксичности возрастает. Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и затем ежемесячно, а в случае клинической необходимости — дополнительно.

У пациентов, ранее получавших лучевую терапию в области таза и живота, риск развития миелосупресии при применении Кампто возрастает. При лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность. Назначать препарат этим больным необходимо в специальных суточных дозах согласно рекомендациям.

У пациентов с низким общим функциональным статусом повышается риск развития побочных эффектов при применении Кампто. Режим дозирования устанавливают с учетом специальных рекомендаций для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы по онкологии. Пациентам с функциональным статусом 3-го и 4-го назначение Кампто противопоказано. У пациентов, получавших Кампто/флуороурацил/лейковорин или флуороурацил/лейковорин в сравнительных клинических исследованиях, показатели частоты госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболий, прерывания первого цикла лечения и ранней смерти были выше у пациентов с начальным функциональным статусом 2 по сравнению с пациентами со статусом 0 и 1.

У больных раком желудка возрастает риск развития миелосупресии и других проявлений токсичности при лечении Кампто. Для лечения этих пациентов следует применять препарат в более низких начальных дозах.

Иринотекан оказывает тератогенное действие в эксперименте на животных и может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности. Адекватные и контролируемые исследования относительно применения Кампто в период беременности не проводились. Пациентки должны быть проинформированы об опасности применения препарата в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать эффективные меры контрацепции во время лечения Кампто.

Экспериментально установлено, что Кампто в значительных количествах проникает в грудное молоко. Поскольку существует опасность развития побочных эффектов у грудного ребенка, в период лечения Кампто необходимо прекратить кормление грудью.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или нарушений зрения на протяжении 24 ч после инфузии Кампто и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: нельзя исключить взаимодействие между Кампто и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку Кампто обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона в качестве антиэметического средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако серьезных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при непереносимости глюкозы отмечали гипергликемию. Возможно, развитию гипергликемии у некоторых пациентов способствовало применение дексаметазона в качестве антиэметического средства.

Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить тяжесть диареи.

Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYР3А (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина) вызывает снижение концентрации активного метаболита SN–38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по крайней мере на протяжении недели до начала применения иринотекана.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, получающих сочетанную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN–38. Применение кетоконазола следует прекратить по крайней мере за 1 нед до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Концентрация активного метаболита SN–38 снижается у пациен

Чтобы легко находить эту страницу добавьте ее в закладки:

Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения и включает материалы из изданий разных лет. Издательство не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате неправильного использования представленной информации. Любая информация, представленная на сайте, не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
Сайт не занимается распространением препаратов. ЦЕНА на препараты ориентировочная и может быть не всегда актуальной.
Оригиналы представленных материалов Вы можете найти на сайтах compendium.com.ua и vidal.ru

КАМПТО® (CAMPTO®)

Pfizer Inc.

КАМПТО^® (CAMPTO^®)