КЕЛИКС^® (CAELYX^®)

DOXORUBICINUM          L01D B01

Schering-Plough

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/п инф. р-ра 2 мг/мл фл. 10 мл       4226,8 грн.

конц. д/п инф. р-ра 2 мг/мл фл. 25 мл

1 мл суспензии содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида пегилированного липосомального, что эквивалентно 1,87 мг доксорубицина.

Прочие ингредиенты: фосфатидилхолин, МПЭГ-ДСФЭ, холестерин, аммония сульфат, гистидин, сахароза, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.  

№ UA/5020/01/01 от 18.08.2006 до 18.08.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Келикс — это доксорубицина гидрохлорид, инкапсулированный в липосомы с поверхностно присоединенным метоксиполиэтиленгликолем (МПЭГ). Этот процесс, известный как пегиляция, защищает липосомы от детекции мононуклеарной фагоцитарной системой, что увеличивает продолжительность циркуляции препарата в крови.

Активным компонентом препарата Келикс является доксорубицина гидрохлорид, цитотоксический антрациклиновый антибиотик, который получают из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина неизвестен. Полагают, что цитотоксический эффект препарата в основном связан с ингибированием синтеза ДНК, РНК и белка вследствие проникновения антрациклина между сопредельными парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует ее развертыванию для репликации.

Келикс является пегелированной липосомальной композицией доксорубицина гидрохлорида с продолжительным временем циркуляции в кровотоке. Пегелированные липосомы содержат поверхностно-прикрепленные сегменты гидрофильного полимера МПЭГ. Эти линейные МПЭГ-группы отходят от поверхности липосом, создавая защитное покрытие, которое ослабляет взаимодействие между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы крови. Это позволяет липосомам циркулировать в системном кровотоке продолжительное время. Пегелированные липосомы имеют малый размер (средний диаметр — приблизительно 100 нм) для транссудации через поврежденные кровеносные сосуды, которые питают опухоли. Пегелированные липосомы имеют также малопроницаемую липидную матрицу и внутреннюю систему водного буфера, которые вместе удерживают доксорубицина гидрохлорид в инкапсулированном виде во время пребывания липосомы в системной циркуляции.

Фармакокинетика препарата Келикс в плазме крови человека существенно отличается от таковой стандартных препаратов доксорубицина гидрохлорида. При применении в низких дозах (10–20 мг/м²) фармакокинетика Келикса линейная, в интервале доз 20–60 мг/м² — нелинейная. Стандартный доксорубицина гидрохлорид имеет значительное распределение в тканях (объем распределения 700–1100 л/м²) и быстрый клиренс (24–73 л/г/м²). В отличие от него фармакокинетический профиль препарата Келикс указывает на то, что он находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости и что клиренс доксорубицина из крови зависит от липосомального носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

Средняя величина системного клиренса препарата Келикс в диапазоне доз 10–60 мг/м² составляет 0,030 л/ч/м² (в диапазоне 0,008–0,152 л/ч/м²), а объем распределения в равновесном состоянии — 1,93 л/м² (в диапазоне 0,96–3,85 л/м²), что приближается к величине объема плазмы крови. Период полувыведения находится в пределах 24–231 ч при среднем значении 73,9 ч.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме крови и значение AUC для препарата Келикс, представленного пегелированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом, значительно выше показателей, полученных для стандартных композиций доксорубицина гидрохлорида. 

ПОКАЗАНИЯ: как монотерапия у больных с метастазирующим раком молочной железы в случае существования повышенного риска со стороны сердечно-сосудистой системы в том числе; метастатический рак молочной железы у женщин при наличии показаний терапии антрациклинами; метастатический рак молочной железы у женщин при неэффективности терапии таксанами;

для лечения прогрессирующего рака яичника у женщин, когда химиотерапия первой линии на основе соединений платины оказалась неэффективной;

для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши (СК) у пациентов с низкими показателями CD₄ (<200 CD₄лимфоцитов/мм³) и распространенной слизисто-кожной или висцеральной формой болезни.

Келикс может применяться как средство первичной линии системной химиотерапии или как средство второй линии химиотерапии у пациентов, больных СПИД‑СК, для которых неприемлема предыдущая комбинированная системная химиотерапия, включавшая по крайней мере два из таких средств: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин). 

ПРИМЕНЕНИЕ: Келикс можно применять только под контролем квалифицированного онколога, имеющего опыт введения цитотоксических препаратов. Келикс имеет уникальные фармакокинетические свойства и не должен применяться взаимозаменяемо с другими композициями доксорубицина гидрохлорида.

Рак молочной железы/рак яичников

В/в в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед до тех пор, пока это позволяет стабилизировать течение болезни и пациент хорошо переносит лечение. Для доз <90 мг: развести Келикс в 250 мл 5% (50 мг/мл) р-ра глюкозы для инфузии. Для доз ≥90 мг: развести Келикс в 500 мл 5% (50 мг/мл) р-ра глюкозы для инфузии. Чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов при инфузии, начальную дозу вводят со скоростью не более 1 мг/мин. Если побочных эффектов не отмечают, следующую инфузию Келикса можно осуществлять на протяжении 60 мин.

Для пациентов, у которых отмечают побочные эффекты, 5% общей дозы вводят путем медленной инфузии на протяжении первых 15 мин. Если побочных реакций нет, в следующие 15 мин скорость инфузии может быть удвоена. Если побочные эффекты не возникают, инфузия может быть завершена на протяжении следующего часа при общем времени инфузии 90 мин.

СПИД-ассоциированная саркома Капоши

В/в из расчета 20 мг/м² каждые 2–3 нед. Интервалы должны составлять не менее 10 дней, поскольку в таких случаях невозможно избежать кумуляции препарата и развития токсических реакций. Для достижения терапевтического эффекта рекомендуется проводить лечение на протяжении 2–3 мес. Лечение продолжают при необходимости поддержания терапевтического эффекта. Дозу Келикса разводят в 250 мл 5% (50 мг/мл) р-ра глюкозы для инфузии и вводят путем в/в инфузии на протяжении 30 мин.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к активному компоненту препарата или какому-либо неактивному компоненту препарата; период беременности и кормления грудью. Келикс не следует использовать для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которая эффективно контролируется с помощью местной терапии или системной терапией интерфероном альфа. 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наиболее часто при лечении препаратом Келикс рака молочной железы/яичника (в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед) возникает ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ). Общая частота выявленных случаев ЛПЭ составляет 44–46,1%. В большинстве случаев ее выраженность была незначительной, тяжелые случаи (III степень) отмечали у 17–19,5% пациентов. Частота угрожающих жизни случаев (IV степень) составляет <1%. Иногда ЛПЭ требует окончательной отмены препарата (3,7–7%). ЛПЭ характеризуется болезненной эритематозной пятнистой сыпью, которую обычно отмечают после 2–3 циклов лечения. Улучшение состояния обычно происходит на протяжении 1–2 нед, а в некоторых случаях — 4 нед или более. Стоматит, воспаление слизистой оболочки и тошнота также обычно отмечаются в популяциях пациентов с раком молочной железы или яичника, тогда как наиболее распространенным побочным явлением по программе СПИД-СК (20 мг/м² каждые 2 нед) является угнетение функции костного мозга (см. СПИД-СК).

Пациенты с раком молочной железы

При лечении больных с поздними стадиями рака молочной железы, ранее не получавших химиотерапию, при применении препарата Келикс в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед или доксорубицина в дозе 60 мг/м² каждые 3 нед побочные эффекты чаще возникали при использовании стандартного доксорубицина, чем препарата Келикс: тошнота (соответственно 53 и 37% случаев; из них III–IV степени — 5 и 3% соответственно), рвота (31 и 19% случаев, из них III–IV степени — 4 и менее 1%), алопеция (66 и 20% случаев, из них выраженная алопеция — 54 и 7%) и нейтропения (10 и 4%, III–IV степени — 8 и 2%). Воспаление слизистой оболочки (23 и 13%, из них III–IV степени — 4 и 2%) и стоматит (22 и 15%, III–IV степени — 5 и 2%) чаще отмечают при применении препарата Келикс, чем стандартного доксорубицина. Средняя продолжительность сипмтоматики наиболее распространенных тяжелых побочных эффектов (III–IV степени) для обеих групп составляет 30 дней или менее.

С частотой ≥5% при лечении препаратом Келикс отмечают астению, эритему, повышенную утомляемость, лихорадку, общую слабость, поражения слизистой оболочки, оссалгию, боль в животе, анорексию, запор, диарею, диспепсию, язвы слизистой оболочки полости рта, тошноту, стоматит, рвоту, лейкопению, анемию, нейтропению, тромбоцитопению, парестезию, сонливость, фарингит, алопецию, сухость кожи, ЛПЭ, аномальную пигментацию или депигментацию кожи, кожную сыпь. Анемию, лейкопению и тромбоцитопению отмечают у пациентов, которые получали препарат Келикс, с частотой 5, 2 и 1% соответственно. Частота угрожающих для жизни (степень IV) гематологических эффектов — менее 1%; сепсиса — 1%. Поддерживающая терапия фактором роста или трансфузия могут потребоваться у 5,1 и 5,5% пациентов соответственно.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей (степень III и IV) были нечастыми: повышение уровня общего билирубина, АсАТ и AлАТ отмечали у 2,4, 1,6 и <1% пациентов соответственно. Не было выявлено случаев клинически значимого повышения креатинина в сыворотке крови.

Нежелательными эффектами, которые могут отмечать с частотой 1–5% у больных раком молочной железы при лечении препаратом Келикс и  которые не описаны в клинических испытаниях препарата Келикс ранее, являются боль в груди, судороги или отек ног, периферическая нейропатия, желудочковая аритмия, фолликулит, миалгия, тромбоцитоз, открытые повреждения кожи (негерпетические), грибковая инфекция, носовые кровотечения, инфекции верхних дыхательных путей, буллезные высыпания, дерматит, эритематозные высыпания, дефекты ногтей, шелушение кожи, слезотечение и нечеткость зрения.

Пациенты с раком яичников

Профиль нежелательных явлений, которые отмечали у ≥5% пациентов с раком яичников, получавших Келикс в дозе 50 мг/м² во время клинических испытаний, был подобен таковому у пациентов с раком молочной железы. Угнетение функции костного мозга бывает преимущественно слабо или умеренно выраженным. Наиболее распространенным гематологическим побочным эффектом является лейкопения, за ней идет анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Гематологические эффекты угрожающей для жизни IV степени регистрируют с такой частотой: лейкопения — 1,6%, анемия — 0,4%, нейтропения — 2,9%, тромбоцитопения — 0,2%. Иногда может развиваться сепсис, ассоциированный с лейкопенией (<1%). В некоторых случаях требуется поддерживающая терапия фактором роста (<5%) и поддерживающая трансфузия (приблизительно у 15% пациентов). Нежелательными побочными эффектами, которые могут встречаться с частотой 1–5% у пациентов, которые получают курс лечения препаратом Келикс, являются головная боль, аллергические реакции, озноб, инфекции, боль в груди, боль в спине, общее недомогание, вазодилатация, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, кандидоз слизистой оболочки полости рта, язвы слизистой оболочки полости рта, эзофагит, тошнота и рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит, гипохромная анемия, периферические отеки, уменьшение массы тела, дегидратация, кахексия, миалгия, головокружение, бессонница, тревога, нейропатия, депрессия, АГ, одышка, кашель, везикуло-буллезные высыпания, зуд, эксфолиативный дерматит, макуло-папулезные высыпания, повышенная потливость, акне, опоясывающий лишай, язвы кожи, конъюнктивит, нарушения вкуса, инфекции мочевыводящих путей, дизурия и вагинит, одышка, усиление кашля.

Клинически значимые нарушения со стороны лабораторных показателей включают повышение уровня общего билирубина (обычно у пациентов с метастазами в печени) (5%) и креатинина в сыворотке крови (5%). Повышение активности АсАТ отмечают реже (<1%).

Пациенты с солидными опухолями

У пациентов с солидными опухолями (включая рак молочной железы и рак яичников), которые получают лечение препаратом в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед, безопасность и частота нежелательных эффектов сопоставимы с показателями для пациентов, которые получают лечение по обычной схеме лечения препаратом во время клинических испытаний.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (СПИД‑СК)

Во время клинических испытаний у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши применение препарата Келикс в дозе 20 мг/м² наиболее часто (приблизительно у половины пациентов) отмечают угнетение функции костного мозга. Лейкопения — наиболее распространенный побочный эффект, связанный с препаратом Келикс в этой популяции; отмечают также нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Эти эффекты могут отмечать в начале лечения. При гематологической токсичности может потребоваться снижение дозы, отмена препарата или временное прекращение лечения. Необходимо временно прекратить курс лечения пациентов препаратом Келикс, если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов (АNС) <1000/мм³ и/или число тромбоцитов <50000/мм³. Если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов (АNС) <1000/мм³, то в следующих циклах для нормализации показателей крови как сопутствующая терапия могут вводиться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G‑CSF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий (GМ‑CSF) фактор. Гематологическая токсичность у пациентов с раком яичников обычно менее тяжелая, чем в группе СПИД-СК.

Другими частыми (>5%) побочными эффектами являются тошнота, астения, алопеция, лихорадка, диарея и стоматит.

Побочные эффекты со стороны респираторной системы отмечаются часто (≥5%) и могут быть связаны с оппортунистическими инфекциями у больных СПИДом. Оппортунистические инфекции отмечают у пациентов с саркомой Капоши после введения препарата Келикс и часто — у пациентов с ВИЧ‑индуцированной иммунологической недостаточностью. Оппортунистические инфекции включали кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмонию Pneumocystis carinii и микобактерии Aviun complex.

Другими, менее распространенными (≥5%) побочными эффектами могут быть ЛПЭ, кандидоз слизистой оболочки полости рта, тошнота и рвота, уменьшение массы тела, кожная сыпь, язвы на слизистой оболочке полости рта, одышка, боль в животе, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, вазодилатация, головокружение, анорексия, глоссит, запор, парестезия, ретинит и спутанность сознания. Иногда сообщалось о буллезной сыпи. Клинически значимые изменения лабораторных показателей, которые отмечают часто (≥5%), включают повышение активности ЩФ; полагают, что изменения показателя АсАТ и билирубина ассоциированы с основным заболеванием, а не с применением препарата Келикс. Снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов отмечают меньше чем в 5% случаев. Сепсис, связанный с лейкопенией, отмечают в единичных случаях (<1%). Некоторые из этих изменений могут быть связаны с ВИЧ-инфекцией, а не с применением препарата.

Общая популяция пациентов

У 10,8% пациентов с солидными опухолями в период лечения препаратом Келикс могут отмечать инфузионную реакцию — анафилактическая реакция, бронхоспазм, отек лица, гипотензия, вазодилатация, крапивница, боль в спине, груди, озноб, лихорадка, АГ, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, кожная сыпь, зуд, потливость, реакция в месте инъекции. Иногда, в 2% случаев, может потребоваться отмена препарата. Аналогичная частота реакций на инфузию (11,6%) и прекращение курса лечения (1,5%) отмечают при лечении рака молочной железы. У пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши инфузионная реакция характеризуется гиперемией, одышкой, отеком лица, головной болью, ознобом, болью в спине, ощущением сдавления в груди и горле и/или гипотензией, которые могут возникать с частотой от 5 до 10%. У всех пациентов эти эффекты возникают преимущественно во время первой инфузии. Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дополнительной терапии. Почти у всех пациентов курс лечения препаратом Келикс может быть возобновлен после исчезновения всех симптомов без их повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают повторно после первого цикла лечения препаратом Келикс.

У пациентов, получающих лечение Келиксом, сообщалось о развитии миелосупрессии, ассоциированной с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и редко — с нейтропенической лихорадкой.

Стоматит отмечали у пациентов, которые получали непрерывные инфузии обычного доксорубицина гидрохлорида и часто — у пациентов, которые получают Келикс. Стоматит не препятствует завершению курса лечения пациентов и обычно не требует коррекции дозы, если он не влияет на способность пациента принимать пищу. В таком случае доза может быть снижена или увеличен интервал между дозами на 1–2 нед. Рекомендуемая доза препарата Келикс для пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши составляет 20 мг/м² каждые 2–3 нед. Кумулятивная доза, при которой у этих пациентов возможна кардиотоксичность, составляет более 400 мг/м² (более 20 курсов терапии препаратом Келикс на протяжении 40–60 нед).

 Так как и другие ДНК-повреждающие противоопухолевые агенты, у пациентов, получающих комбинированный курс лечения доксорубицином, могут отмечать вторичную острую миелоидную лейкемию и миелодисплазию. Поэтому любой пациент, получающий курс лечения доксорубицином, должен быть взят под гематологический контроль.

Хотя случаи локального некроза после транссудации отмечают очень редко, Келикс считается раздражающим агентом.

При введении Келикса изредка происходит возобновление кожной реакции, вызванной предыдущей радиотерапией.

В постмаркетинговой практике очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: ЛПЭ

Для профилактики и лечения ЛПЭ применяют пиридоксин в дозе 50–150 мг в сутки и кортикостероиды, но эти виды терапии не исследовались в испытаниях III фазы. Другие направления профилактики и лечения ЛПЭ, которые могут быть начаты через 4–7 дней после начала лечения Келиксом, включают охлаждение рук и ног в холодной воде (погружение, ванны или плавание), следует избегать излишнего тепла/горячей воды и не носить носки, перчатки или тесную обувь. Определили, что проявления ЛПЭ зависят от дозы и схемы дозирования и могут быть уменьшены путем увеличения интервала между введениями препарата на 1–2 нед или снижением дозы. Однако эта реакция у некоторых пациентов может быть тяжелой и изнуряющей, что потребует прекращения лечения.

Для всех пациентов

Результаты исследований на животных показали, что введение доксорубицина гидрохлорида в виде липосомальной композиции снижает возможность повреждений при транссудации. При возникновении каких-либо признаков или симптомов транссудации (например, жжение, эритема) необходимо немедленно прекратить инфузию и продолжить в другую вену. Прикладывание льда к месту транссудации приблизительно на 30 мин может помочь облегчить местную реакцию.

Если у пациента выявляют ранние симптомы или признаки реакции на инфузию, следует немедленно ее прекратить, ввести соответствующее лекарственное средство для премедикации (антигистаминный препарат и/или быстродействующий кортикостероид) и восстановить процедуру с более низкой скоростью.

Не следует вводить Келикс в виде болюсной инъекции или неразведенного р-ра. Рекомендуется, чтобы система для инфузии Келикса была присоединена через боковой порт к внутривенной инфузии 5 % глюкозы для обеспечения дополнительного разведения и снижения риска тромбоза и экстравазации. Инфузия может быть осуществлена через периферическую вену. Не использовать системы со встроенными фильтрами. Келикс не должен вводиться внутримышечно или подкожно.

Для борьбы с нежелательными явлениями, такими как ЛПЭ, стоматит или гематологическая токсичность, доза может быть снижена или ее введение отложено. Рекомендации относительно коррекции дозы Келикса вследствие этих нежелательных эффектов приведены далее в таблицах. Степени токсичности, приведенные в таблицах, базируются на критериях общей токсичности согласно рекомендациям Национального института рака (NCI-CTC).

В таблицах для ЛПЭ и стоматита представлены схемы коррекции дозы при лечении рака молочной железы или яичника (коррекция рекомендованного 4-недельного цикла лечения); если эта токсичность возникает у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, рекомендованный 2–3-недельный цикл лечения может быть модифицирован аналогичным способом.

В таблице гематологической токсичности представлена схема коррекции дозы при лечении лишь пациентов с раком молочной железы или яичника.

Рекомендации относительно коррекции дозы

ЛПЭ

Стоматит

Гематологическая токсичность (абсолютное количество
нейтрофилов (ANC) или тромбоцитов): лечение пациентов с раком молочной железы или яичника

Кардиотоксичность

Всем пациентам, получающим Келикс, рекомендуется регулярно проходить частый ЭКГ-контроль. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение Т-зубца, депрессия сегмента ST и доброкачественная аритмия не являются обязательными показаниями для прекращения терапии Келиксом. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии как наиболее специфичного теста на антрациклиновое повреждение миокарда.

Более специфичными методами оценки и контроля функций сердца по сравнению с ЭКГ является измерение фракции выброса левого желудочка методом электрокардиографии (ЭхоКГ) или многовходной ангиографии (Multigated Angiography — MUGA). Эти методы должны применяться в плановом порядке перед началом терапии Келиксом и периодически повторяться во время лечения. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением Келикса, которое превышает кумулятивную дозу 450 мг/м² антрациклина в течение жизни.

Упомянутые выше оценочные тесты и методы контроля сердечной деятельности во время антрациклиновой терапии должны применяться в таком порядке: контроль ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результат теста указывает на возможное повреждение сердца, связанное с курсом лечения Келиксом, следует провести тщательную оценку соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Келикса и риска развития кардиотоксичности.

У пациентов с болезнью сердца, которые нуждаются в лечении, Келикс следует применять лишь тогда, когда полезный эффект для пациента превышает возможный риск.

Необходимо наблюдение пациентов с нарушением функций сердца, принимающих Келикс.

При подозрении на кардиомиопатию, то есть если фракция выброса левого желудочка существенным образом уменьшилась по сравнению с соответствующим значением до начала лечения и/или фракция выброса левого желудочка меньше прогностически релевантного значения (например, 45%), может быть рассмотрен вопрос о проведении миокардиальной биопсии, а польза от продолжения терапии должна быть сопоставлена с возможным риском развития необратимого повреждения сердца.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может возникнуть внезапно, без предшествующих изменений на ЭКГ, а также может проявиться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует внимательно наблюдать пациентов, которые получали другие антрациклины. Суммарная доза доксорубицина гидрохлорида должна также учитывать какую-либо предшествующую (или сопутствующую) терапию кардиотоксическими соединениями, такими как другие антрациклины/антрахиноны или, например, 5-фторурацил. Кардиотоксичность может также возникнуть при кумулятивной дозе антрациклина ниже 450 мг/м²  у пациентов, получивших облучение в области средостения, или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль сердечной безопасности для схемы дозирования, рекомендованной при раке как молочной железы, так и яичника (50 мг/м²) является аналогичным таковому у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (20 мг/м²).

Угнетение функции костного мозга

Много пациентов, получающих курс лечения Келиксом, имеют исходную миелосупрессию вследствие таких факторов, как ВИЧ-инфицирование, или многократных курсов сопутствующего или предшествующего медикаментозного лечения, или опухолей с вовлечением костного мозга. Угнетение функции костного мозга является дозоограничивающим нежелательным эффектом у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши. В связи с возможным угнетением костного мозга во время проведения терапии Келиксом необходимо часто контролировать картину периферической крови и как минимум перед каждым введением препарата. Стойкое тяжелое угнетение функции костного мозга может стать причиной суперинфекции и кровотечения.

Во время клинических испытаний у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши по сравнению со схемой лечения блеомицином/винкристином оппортунистические инфекции возникали чаще во время лечения Келиксом. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Так же, как и при лечении другими ДНК-повреждающими противоопухолевыми агентами, у пациентов, получающих комбинированное лечение с доксорубицином, могут отмечать вторичные острые миелоидные лейкемии и миелодисплазии. Поэтому любой пациент, получающий курс лечения доксорубицином, должен находиться под гематологическим наблюдением.

Реакции, ассоциированные с инфузией

Серьезные и иногда угрожающие жизни реакции, ассоциированные с инфузией, могут возникнуть в течение нескольких минут после начала инфузии Келикса (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дополнительной терапии. Однако медикаментозные препараты для лечения этих симптомов (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для неотложного вмешательства должны быть готовы для немедленного применения. Для большинства пациентов курс лечения может быть восстановлен после устранения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск реакций на инфузию, начальная доза должна вводиться со скоростью не более 1 мг/мин.

Пациенты с сопутствующим сахарным диабетом

Следует помнить, что каждый флакон препарата Келикс содержит сахарозу и что доза вводится в 5% (50 мг/мл) р-ра глюкозы для инфузий.

Пациенты с нарушенной функцией печени

Фармакокинетика препарата Келикс, определенная для небольшого количества пациентов с повышенным уровнем общего билирубина, не отличается от фармакокинетики у пациентов с нормальным уровнем общего билирубина; однако до получения дополнительных данных доза Келикса для пациентов с нарушением функций печени должна быть снижена на основе опыта программ клинических испытаний для рака молочной железы или яичника следующим образом: в начале курса лечения, если показатель билирубина в пределах 1,2–3,0 мг/дл, то первую дозу снижают на 25%. Если значение билирубина >3,0 мг/дл, то первую дозу снижают на 50%. Если пациент переносит первую дозу без повышения уровня билирубина или печеночных ферментов в сыворотке крови, то доза для 2-го цикла может быть повышена до следующего уровня дозы, то есть при снижении первой дозы на 25% для 2-го цикла дозу повышают до максимальной; при снижении первой дозы на 50% для 2-го цикла дозу повышают до 75%. Если препарат хорошо переносится, для последующих циклов доза может быть повышена до максимальной. Келикс может вводиться пациентам с метастазами в печени при сопутствующем повышении уровня билирубина и печеночных ферментов в 4 раза от верхней границы нормы. Перед введением препарата следует оценить функцию печени с помощью стандартных клинических лабораторных тестов, таких как определение уровня АлАТ/АсАТ, ЩФ и билирубин.

Пациенты с нарушенной функцией почек

Поскольку доксорубицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности нет.

Фармакокинетические данные для популяции в целом (клиренс креатинина 30–156 мл/мин) демонстрируют, что клиренс препарата Келикс не зависит от функции почек. Фармакокинетические данные для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин отсутствуют.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши при спленэктомии

Из-за отсутствия опыта применения у пациентов этой группы назначать Келикс не рекомендуется.

Пациенты детского возраста

Ограниченные данные по безопасности (I фаза клинических испытаний) свидетельствуют, что дозы до 60 мг/м² хорошо переносились детьми, хотя эффективность у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Возрастной фактор в исследованном диапазоне (21–75 лет) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата Келикс.

Период беременности и кормления грудью

Доксорубицина гидрохлорид может вызывать тяжелые врожденные дефекты при введении в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности, пока они или их половой партнер получают терапию Келиксом, и на протяжении 6 мес после прекращения курса лечения.

Неизвестно, выводится ли Келикс с грудным молоком, поэтому вследствие потенциальных тяжелых побочных эффектов у ребенка грудного возраста следует прекратить кормление грудью перед началом курса лечения препаратом Келикс.

Влияние на скорость психомоторных реакций

Редко (менее 5% случаев) при введении препарата отмечают головокружение и сонливость. Пациенты, у которых отмечают указанные побочные эффекты, должны избегать управления автотранспортными средствами и сложной техникой.

Инструкции по использованию, применению и утилизации

Не следует использовать материал с осадком или наличием любых других дисперсных частиц. Следует быть осторожными при манипулировании р-ром препарата Келикс, необходимо пользоваться перчатками. При попадании Келикса на кожу или слизистую оболочку немедленно тщательно промойте их водой с мылом. Манипуляции с препаратом Келикс и его утилизация должны осуществляться способом, аналогичным таковому при работе с другими противоопухолевыми лекарственными средствами и в соответствии с местными требованиями.

Следует определить вводимую дозу Келикса (на основе рекомендованной дозы и площади поверхности тела пациента) и набрать соответствующий объем Келикса в стерильный шприц. Следует строго придерживаться правил асептики, поскольку Келикс не содержит консерванта или бактериостатического агента. Перед введением необходимая доза Келикса должна быть разведена в 5% р-ре глюкозы для инфузий. Использование других растворителей, кроме 5% р-ра глюкозы для инфузий, или наличие каких-либо бактериостатиков, таких как бензиловый спирт, может стать причиной преципитации препарата Келикс. 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: исследования взаимодействия препарата Келикс с другими лекарственными средствами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата с лекарственными средствами, для которых установлены взаимодействия со стандартным доксорубицина гидрохлоридом. Келикс, аналогично другим композициям доксорубицина гидрохлорида, может потенцировать токсичность антинеопластических препаратов. У пациентов с солидными опухолями (включая рак молочной железы и рак яичников) при одновременном приеме циклофосфамида или таксанов увеличения токсичности не отмечают. У пациентов со СПИДом может возникнуть обострение циклофосфамидиндуцированного геморрагического цистита и усиление гепатотоксичности меркаптопурина при одновременном применении стандартного доксорубицина гидрохлорида. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении любых других цитотоксических средств, в особенности оказывающих миелотоксическое действие.

Келикс не должен смешиваться с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Инструкции по использованию, применению и утилизации».

ПЕРЕДОЗИРОВКА: симптомы острой передозировки: усиление токсических эффектов — воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения.

Лечение острой передозировки при резком угнетении костного мозга состоит в госпитализации больного, назначении антибиотиков, переливании тромбоцитарной и гранулоцитарной массы, симптоматическом лечении воспаления слизистых оболочек.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: хранить в недоступном для детей месте при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Срок годности — 20 мес.

После вскрытия упаковки и разведении 5% р-ром глюкозы для инфузий препарат хранится в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. Частично использованные флаконы должны быть утилизированы.

Дата добавления: 02/10/2006
Дата изменения: 08/12/2006

Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения и включает материалы из изданий разных лет. Издательство не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате неправильного использования представленной информации. Любая информация, представленная на сайте, не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
     Сайт не занимается распространением препаратов. ЦЕНА на препараты ориентировочная и может быть не всегда актуальной.
Оригиналы представленных материалов Вы можете найти на сайтах compendium.com.ua и vidal.ru