КАДУЕТ (CADUET)

Pfizer Inc. C10B X03

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

КАДУЕТ 5/10

табл. п/о, № 30

Амлодипина безилат 5 мг

Аторвастатин кальций 10 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадри II белый 85F28751.

№ UA/5635/01/02 от 15.12.2006 до 15.12.2011

КАДУЕТ 10/10

табл. п/о, № 30

Амлодипина безилат 10 мг

Аторвастатин кальций 10 мг

№ UA/5635/01/01 от 15.12.2006 до 15.12.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: комбинированный препарат, который объединяет два лекарственные средства: дигидропирединовий антагонист кальция амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин. В этой комбинации амлодипин угнетает трансмембранный поток ионов кальция в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин является селективным мощным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента конвертации ГМГ-КоА в мевалонат — вещество, которое является предшественником стиролов, в том числе и ХС.

Механизм антигипертензивного действия: амлодипин влияет на расслабление гладкомышечных волокон сосудов. Механизм антиангинального действия амлодипина изучен недостаточно, считают, что препарат:

– расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде;

– способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.

У больных с АГ разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не обусловливает острую артериальную гипотензию. У пациентов со стенокардией амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в употреблении таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным с БА, сахарным диабетом или подагрой. Результаты гемодинамических исследований и контролируемых клинических испытаний у больных сердечной недостаточностью II–III функционального класса (NYHA) показали, что амлодипин не обусловливает ухудшения их состояния по таким критериям, как толерантность к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.

В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что применение амлодипина не приводит к повышению риска летальности или комбинированного показателя летальности у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV класса (NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Аторвастатин — селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б, концентрацию ХС-ЛПОНП и ТГ и в незначительной степени повышает уровень ХС-ЛПВП. Также снижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что обусловливает повышение захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышения активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтической эффективности.

Во время изучения дозового эффекта аторвастатин (10–80 мг) снижал уровень общего ХС (30–46%), ХС-ЛПНП (41–61%), аполипопротеина Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является стойким у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-ЛПНП и повышает ХС-ЛПВП. У больных с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновского типа IIа и IIб средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10–80 мг аторвастатина составлял 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того отмечали значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки на протяжении 16 нед на возникновение ишемии и общую смертность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявилось значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижал риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации ХС-ЛПНП, риск ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией в одинаковой мере у пациентов в возрасте до 65 и старше обоего пола.

Аторвастатин значительно снижал частоту фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту фатального и нефатального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая смертность и летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижались. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС-ЛПНП. У мальчиков и девочек в постпубертатный период (10–17 лет) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией или гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и аполипопротеина Б в плазме крови. При этом не выявлено существенное влияние на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на снижение заболеваемости и смертности взрослых пациентов не установлено.

Абсорбция. При пероральном применении комбинации амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1–2 ч после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6–12 ч после приема, связанный из амлодипином. Скорость абсорбции (биодоступность) амлодипина и аторвастатина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина не отличается от биодоступности амлодипина и аторвастатина, которые принимались отдельно в виде таблеток, что видно из показателей максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) 101% (90% доверительного интервала (ДИ): 98, 104) и AUC 100% (90% ДИ: 97, 103) для амлодипина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина, и С_mах 94% (90% ДИ: 85, 104) и AUC 105% (90% ДИ: 99, 111) для аторвастатина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина.

Биодоступность амлодипина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина не ухудшалась при применении препарата после приема пищи, что подтверждалось С_mах — 105% (90% ДИ: 99, 111) и AUC 101% (90% ДИ: 97, 105) по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Хотя прием пищи снижал показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении комбинированного препарата почти на 32 и 11% соответственно, что подтверждено С_mах — 68% (90% ДИ: 60, 79) и AUC 89% (90% ДИ: 83, 95) по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина после приема отмечали и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождалось уменьшением влияния на снижение ХС-ЛПНП.

Исследования, проведенные с применением амлодипина. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность достигает 64–80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследование in vitro показали, что приблизительно 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.

Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; концентрация его в плазме крови достигает максимума на протяжении 1–2 ч. Всасываемость и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95–99% по сравнению с р-ром. Абсолютная биодоступность аторвастатина — приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей приблизительно на 25 и 9% соответственно (по С_mах и AUC), снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (приблизительно 30% для С_mах и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня XС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм и экскреция амлодипина. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Стойкая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней регулярного приема амлодипина. Амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой: 10% введенной дозы — в неизменном виде, 60% — в виде метаболитов.

Исследование, проведенные с применением аторвастатина. Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разнообразные β‑окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равняется действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин — слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединения, которое в основном метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрому Р450 ЗА4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет приблизительно 14 ч, но средний период ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20–30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.

Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (С_mах приблизительно в 16 раз, a AUC — в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени ( степень тяжести по классификации Чайлд-Пью — Б).

Почечная недостаточность. Исследования, проведенные с применением амлодипина. Изменения концентрации в плазме крови амлодипина не коррелировали со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при гемодиализе.

Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Заболевание почек не влияло на концентрацию в плазме крови аторвастатина или его влияние на липиды. Поэтому изменение концентрации аторвастатина для больных с нарушением функции почек не требуется.

Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (приблизительно на 20% выше для С_mах и на 10% — меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.

Больные пожилого и старческого возраста. Исследования, проведенные с применением амлодипина. Время достижения равновесных концентраций амлодипина в плазме крови подобно как у пожилых пациентов, так и у взрослых. Клиренс амлодипина. У больных старческого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения препарата. Одинаковые дозы амлодипина хорошо переносились как пациентами молодого, так пожилого и старческого возраста.

Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых лиц (старше 65 лет) выше (приблизительно на 40% для максимальной концентрации и на 30% — для AUC), чем у молодых.

Больные детского возраста. При применении амлодипина в средней суточной дозе 0,17 мг/кг у детей с медианой массы тела 45 кг, клиренс препарата составлял 23,7 л/ч для мальчиков и 17,6 л/ч — для девочек. Эти показатели подобны показателям (24,8 л/ч) у взрослых массой тела — 70 кг. Средний объем распределения у пациентов с массой тела — 45 кг составлял 1130 л (25,11 л/кг). Гипотензивный эффект на протяжении суток незначительно колебался. При изученинии фармакокинетических параметров у взрослых установлено, что применение амлодипина 1 раз в сутки является оптимальным.

ПОКАЗАНИЯ: для лечения пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний вследствие наличия двух факторов риска — АГ и дислипидемии, и/или больных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний при проявлениях ИБС в виде стенокардии с наличием дислипидемии как дополнительного фактора риска.

Препарат показан к применению у больных со множественными кардиологическими факторами риска, а именно:

АГ. Амлодипин обычно применяют в качестве препарата первого ряда для монотерапии АГ у большинства больных. Пациентам, у которых монотерапия другими препаратами неэффективна, назначается амлодипин в составе комбинированного препарата Кадует с целью снижения риска фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, а также инсульта.

Заболевание коронарных артерий. Компонент препарата амлодипин назначают с целью снижения риска необходимости выполнения реваскуляризации миокарда или госпитализации по поводу стенокардии пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Хроническая стабильная стенокардия. Компонент препарата амлодипин является препаратом первого ряда в лечении ишемии миокарда вследствие постоянной обструкции (стабильная стенокардия) и/или вазоспазма/вазоконстрикции коронарных сосудов (вариантная или стенокардия Принцметала). Препарат можно применять и в тех случаях, когда клиническая картина позволяет лишь предположить существование вазоспазма или вазоконстрикции, хотя их наличие еще точно не установлено. Кадует можно назначать в качестве средства монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными препаратами для лечения больных стенокардией, рефрактерной к нитратам, и/или адекватным дозам блокаторов β‑адренорецепторов.

Дислипидемия. Компонент препарата аторвастатин показан как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС-ЛПНП, аполипопротеина Б, ТГ с целью повышения ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIb), повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III), в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта. Для снижения уровня общего ХС и ХС-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и прочие немедикаментозные методы лечения не обеспечивают надлежащего терапевтического эффекта. Компонент препарата аторвастатин назначают также для снижения уровня общего ХС и ХС-ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но имеющими несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС-ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте компонент препарата аторвастатин назначают с целью: снижение риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда; возникновения инсульта; возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

Дети (10–17 лет). Аторвастатин, явлющийся компонентом препарата, применяют в качестве вспомогательного средства к диете для снижения уровня общего ХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постпубертатный период в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, если даже при условии соблюдения адекватной диеты уровень ХС-ЛПНП остается ≥190 мг/дл (1,90 г/л) или уровень ХС-ЛПНП остается ³160 мг/дл (1,6 г/л) и с сердечно-сосудистыми заболеваниями в молодом возрасте в семейном анамнезе или у детей отмечают два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРИМЕНЕНИЕ: предназначен для лечения при сочетанной сердечно-сосудистой патологии — АГ/стенокардия и дислипидемия.

Диапазон доз для Кадует 5/10 составляет от 5 мг/10 мг до 10 мг/20 мг в сутки. Суточная доза для Кадует 10/10 составляет 10 мг/10 мг. Начальная и поддерживающая дозы должны быть индивидуализированы в зависимости от эффективности и переносимости каждого компонента при лечении АГ/стенокардии и дислипидемии.

Тактика лечения должна быть определена в зависимости от терапевтической цели и опираться на основные показатели у каждого пациента. Препарат может приниматься в любое время на протяжении суток независимо от приема пищи.

В качестве компонента комбинированного лечения Кадует нужно применять в сочетании с нефармакологическими мероприятиями, которые включают соответствующую диету, физические упражнения и уменьшение массы тела для пациентов с ожирением, отказ от курения если неэффективны эти нефармакологические мероприятия.

В начале лечения и/или при подборе дозы препарата нужно определять уровни липидов и АД на протяжении 2–4 нед и соответсвенно корректировать дозы препарата. Контроль АД могут проводить при необходимости и чаще.

Стартовая терапия. Кадует могут применять в качестве стартовой терапии у пациентов с гиперлипидемией и АГ и/или стенокардией. Определение начальной дозы комбинации амлодипина/аторвастатина должно основываться на соответствующих рекомендациях относительно применения амлодипина и аторвастатина в отдельности. Максимальная доза амлодипина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза аторвастатина — 80 мг/сут.

Поддерживающая терапия. Кадует можно применять в качестве дополнительной терапии у пациентов, которые уже получают один из его компонентов в начале лечения по одному из показаний. Рекомендуемая начальная доза Кадует должна подбираться в соответствии с уже применяемой дозой одного из компонентов и рекомендациями относительно стартовой дозы для компонента, который добавляется.

Для пациентов с ИБС рекомендуемый диапазон доз амлодипина составляет 5–10 мг 1 раз в сутки. В клинических исследованиях у большинства пациентов необходимо было применение дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов достаточной дозой аторвастатина является 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект достигается на протяжении 2 нед, а максимальный эффект — также на протяжении 4 нед лечения. Эффективность сохраняется при продолжительной терапии.

Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции печени.

Для пациентов с нарушением функции почек и пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Специальные исследования безопасности и эффективности Кадуета в педиатрической практике отсутствуют. Однако проводили исследования в педиатрии отдельно по амлодипину и аторвастатину.

Исследования, проведенные с применением амлодипина. Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза в педиатрии (возраст пациентов — 6–17 лет) составляет 2,5–5 мг 1 раз в сутки. Дозы более 5 мг в педиатрии не исследовались. Эффект амлодипина относительно АД у детей в возрасте до 6 лет неизвестен.

Исследование по аторвастатину. Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у детей. Для лечения детей в возрасте старше 10 лет рекомендуемая доза аторвастатина составляет 10 мг/сут.

Поскольку дозы амлодипина более 5 мг в сутки в педиатрии не исследовались, применение лекарственной формы препарата Кадует 10/10 для лечения детей не рекомендуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: известная гиперчувствительность к дигидропиридинам, амлодипину, аторвастатину или любому компоненту препарата; заболевание печени в активной фазе или повышение уровней сывороточных трансаминаз, которые втрое превышают нормальные показатели; период беременности и кормление грудью или детородный возраст при отсутствии применения адекватных средств контрацепции.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: применение комбинированного препарата изучали в двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях лечения АГ и дислипидемии. В этих исследованиях побочные эффекты, характерные для комбинированного препарата, не возникали.

Амлодипин хорошо переносился. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях применения амлодипина для лечения пациентов с АГ или стенокардией чаще всего отмечали такие побочные эффекты:

Общие нарушения — слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы — отеки, пальпитация.

Со стороны нервной системы — головокружение, головная боль, приливы.

Со стороны ЖКТ — боль в животе, тошнота.

Психические нарушения — сонливость.

Не выявлено существенных отклонений лабораторных показателей, связанных с применением амлодипина.

Применение у детей в возрасте 6–17 лет. Побочные эффекты при применении амлодипина у детей были подобны к таковым у взрослых. Чаще всего отмечали головную боль, астению, головокружение, боль в животе, вазодилатацию и носовые кровотечения. Большинство побочных эффектов были слабо или умеренно выраженными. Наиболее частое прекращение лечения было связано с неконтролируемой АГ. Не было случаев прекращения лечения в связи с изменениями лабораторных показателей. Существенные изменения ЧСС не развивались.

На постлицензионном этапе выявлены такие дополнительные побочные эффекты амлодипина:

Общие — астения, боль в спине, слабость, увеличение/уменьшение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы — гипотензия, синкопе, нарушение сознания, васкулит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы — гипертонус, гипостезия/парестезия, периферическая нейропатия, тремор, сухость во рту, повышенное потоотделение.

Со стороны эндокринной системы — гинекомастия.

Со стороны ЖКТ — нарушение функции кишечника, диспепсия (включая гастрит), гиперплазия десен, панкреатит, рвота.

Обмен веществ — гипергликемия.

Со стороны костно-мышечной системы — артралгии, мышечные подергивания, миалгия.

Со стороны системы крови — пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.

Психические нарушения — импотенция, инсомния, изменение настроения.

Со стороны респираторной системы — кашель, диспноэ, ринит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки — алопеция, изменения цвета кожи, крапивница.

Со стороны органов чувств — изменения вкусовых ощущений, звон в ушах, нарушение зрения.

Со стороны мочевыделительной системы — учащение и нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны гепатобилиарной системы — гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов — очень редко (преимущественно при холестазе). При тяжелых побочных явлениях была необходима госпитализация. Во многих случаях следственная связь не установлена.

Единичные побочные эффекты — аллергические реакции, включая зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов отмечали единичные побочные явления, которые сложно дифференцировать от симптомов основной болезни: инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердия) и боль в груди.

Аторвастатин в общем хорошо переносился. Побочные эффекты в целом слабо или умеренно выраженные. Менее 2% пациентов исключены из клинических испытаний в связи с развитием побочных эффектов, связанных с аторвастатином.

Чаще всего (>1%) в контролируемых клинических испытаниях отмечали такие побочные эффекты, связанные с терапией аторвастатином:

Психические нарушения — инсомния.

Со стороны ЦНС — головная боль.

Со стороны ЖКТ — тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запоры, метеоризм.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани — миалгия.

Общие нарушения — астения.

Кроме того, в клинических исследованиях аторвастатина отмечали такие побочные эффекты:

Метаболические нарушения и обмена веществ — гипогликемия, гипергликемия, анорексия.

Со стороны нервной системы — периферическая нейропатия, парестезии.

Со стороны ЖКТ — панкреатит, рвота.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы — гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки — алопеция, зуд, кожные высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани — миопатия, миозит, судороги мышц.

Со стороны репродуктивной системы — импотенция.

Не все побочные явления имели причинную связь с приемом аторвастатина

На постлицензионном этапе выявленные такие дополнительные побочные эффекты аторвастатина:

Со стороны крови и лимфатической системы — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы — аллергические реакции (включая анафилаксию).

Метаболические нарушения и нарушения обмена веществ — увеличение массы тела.

Со стороны ЦНС — гипостезия, амнезия, головокружение.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата — звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани — синдром Стивенса — Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы — рабдомиолиз, артралгия, боль в спине.

Общие нарушения — боль в груди, периферические отеки, слабость, вялость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) с применением амлодипина при сердечной недостаточности NYHA II и IV неишемической этиологии установлена связь приема амлодипина и увеличения случаев отека легких, несмотря на отсутствие ухудшения состояния сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

Влияние на печень. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoА-редуктазы, при лечении аторвастатином отмечают умеренное (в пределах 3-кратного повышения по сравнению с нормой) повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Функция печени изучалась как на дорегистрацинном, так и на маркетинговом этапах в клинических исследованиях с применением аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг.

Стабильное 3-кратное повышение уровней сывороточных трансаминаз отмечали в среднем у 0,7% пациентов, принимающих аторвастатин в процессе указанных клинических исследований. Частота этих нарушений составляла 0,2, 0,2, 0,6 и 2,3% при применении соответственно 10, 20, 40 и 80 мг аторвастатина. В общем это повышение не сопровождалось желтухой или любыми другими проявлениями или симптомами. Когда дозу аторвастатина снижали или прекращали лечение, уровни трансаминаз возвращались к начальному уровню. Большинство пациентов продолжали лечение аторвастатином без последствий.

Контроль функции печени следует осуществлять до начала лечения и периодически во время курса лечения. В случае возникновения любых проявлений или симптомов, которые свидетельствуют о нарушении функции печени, необходимо определить показатели функции печени. Пациенты, у которых в процессе лечения повысились уровни трансамназ, должны находиться под постоянным контролем до нормализации этих показателей. При повышении уровня АлАТ и AсАT в 3 раза выше нормы рекомендовано снижение дозы или прекращение терапии комбинацией амлодипина/аторвастатина. Аторвастатин может обусловить повышение активности трансаминаз. Комбинацию амлодипина/аторвастатина следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или в анамнезе с болезнью печени. Болезнь печени в активной фазе или непонятное повышение уровня в сыворотке крови трансаминаз является противопоказанием для назначения комбинации амлодипина/аторвастатина.

Влияние на скелетные мышцы

При лечении аторвастатином может развиться миопатия. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня КФК в 10 раз по сравнению с нормой. Вероятность возникновения этого состояния следует предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня КФК. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабости мышц, иногда со слабостью или повышением температуры. При повышении уровня КФК или уточненного, или предполагаемого диагноза миопатии лечение комбинацией амлодипина/аторвастатина следует прекратить. Риск возникновения миопатии в период лечения препаратами этой группы повышается при сочетанном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азоловых протигрибковых средств. Большинство этих средств угнетают метаболизм цитохрома Р450 З А4 и/или распределение препарата в организме. Комбинация амлодипина/аторвастатина биотрансформируется в первую очередь с помощью фермента печени CYP 3A4. Врачи, назначающие амлодипин/аторвастатин в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами или азоловыми противогрибковыми средствами, или гиполипопротеинемическими дозами никотиновой кислоты, должны взвесить вероятный положительный результат и вредные последствия и наблюдать пациентов с целью выявления появления боли и слабости мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Для этого рекомендуется периодическое определение КФК, но следует помнить, что этого теста недостаточно для своевременного диагностирования тяжелой миопатии. Комбинация амлодипина/аторвастатина может вызвать повышение КФК вследствие действия аторвастатина.

При лечении амлодипином/аторвастатином, как и при применении подобных препаратов этой группы, изредка отмечали случаи рабдомиолиза сочетанно со вторичной почечной недостаточностью, которая обусловливает миоглобинурию. Терапию комбинацией амлодипина/аторвастатина следует прервать или прекратить при тяжелом состоянии пациента при подозрении, что эти изменения обусловлены миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травма, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Контроль АГ может быть продолжен с помощью амлодипина.

Период беременности и кормления грудью: комбинация амлодипина/аторвастатина противопоказана в период беременности в связи с наличием аторвастатина. Женщинам детородного возраста следует применять соответствующие контрацептивы. Комбинация амлодипина/аторвастатина противопоказана при кормлении грудью. Не известно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск нежелательного влияния на грудного ребенка, женщины, принимающие комбинацию амлодипина/аторвастатина, не должны кормить грудью. Безопасность амлодипина в период беременности и кормления грудью у человека не установлена. Амлодипин не проявил токсичного действия в исследованиях на животных, кроме задержки и увеличения периода родов при применении препаратов в дозах, в 50 раз превышающих максимальные клинические рекомендуемые дозы для людей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: маловероятно, что этот препарат может нарушать способность управлять автомобилем и техникой.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: данные относительно лекарственного взаимодействия амлодипина и аторвастатина у здоровых лиц свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина при сочетанном применении этих средств не изменяется. Амлодипин не влияет на С_max для аторвастатина: 91% (90% доверительный интервал: 80–103%), но увеличивает AUC аторвастатина на 18% (90% ДИ: 109–127%).

Исследование лекарственного взаимодействия между концентрацией амлодипина/аторвастатина и другими средствами не проводили, но существуют исследования относительно действия амлодипина и аторвастатина отдельно. Эти полученные данные приведены далее.

Амлодипин можно безопасно применять вместе с тиазидными диуретиками, блокаторами в- и б-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, сублингвальными формами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами. Данные in vitro, полученные при исследовании плазмы крови людей, свидетельствуют, что амлодипин не влияет на связывание с белками дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин — сочетанное применение амлодипина и циметидина не меняет фармакокинетику амлодипина.

Сок грейпфрута — совместное применение 240 мл сока грейпфрута и одноразовой дозы 10 мг амлодипина перорально у 20 здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику амлодипина.

Алюминий/магний (антацид) — сочетанное применение алюминия/магния (антацид) и одноразовой дозы амлодипина не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Сильденафил — одноразовая доза 100 мг сильденафила у лиц с эссенциальной гипертензией не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. При сочетанном применении амлодипина и сильденафила каждое из средств независимо проявляет свой гипотензивный эффект.

Дигоксин — сочетанное применение амлодипина и дигоксина не меняет концентрацию в сыворотке крови и почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев.

Спирт этиловый (алкоголь) — одноразовая и многоразовые дозы 10 мг амлодипина не влияют на фармакокинетику спирта этилового.

Варфарин — сочетанное применение амлодипина и варфарина не меняет варфаринзависимое протромбиновое время.

Циклоспорин — фармакокинетические исследования циклоспорина свидетельствуют, что амлодипин не меняет фармакокинетику циклоспорина.

Влияние на показатели лабораторных тестов не известно.

Риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе аторвастатином) возрастает при сопутствующем применении циклоспорина, производных фибровой кислоты, эритромицина, азольных противогрибковых средств или никотиновой кислоты.

Антациды — сочетанное применение аторвастатина и пероральных суспензий антацидов, содержащих гидроокиси магния и алюминия, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%; при этом, однако, величина снижения уровня ХС-ЛПНП не изменяется.

Феназон (антипирин) — поскольку аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, взаимодействие с другими средствами, которые метаболизируются посредством тех же изоферментов цитохромов, является маловероятным.

Колестипол — при сочетанном применении колестипола и аторвастатина концентрация в плазме крови снижается почти на 25%. Однако влияние на липиды более выражены при сочетанном, чем при отдельном применении этих средств.

Дигоксин — при сочетанном многократном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесная концентрация дигоксина в плазме крови не меняется. Однако при сочетанном применении дигоксина и 80 мг аторвастатина в сутки концентрация дигоксина повышается почти на 20%. Пациенты, принимающие дигоксин, требуют соответствующего контроля.

Эритромицин/кларитромицин — сочетанное применение аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) — известных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4 — повышает плазменную концентрацию аторвастатина.

Азитромицин — сочетанное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не меняет концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Терфенадин — сочетанное применение аторвастатина и терфенадина не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина.

Пероральные контрацептивы — сочетанное применение с пероральними контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает равные AUC для норэтиндрона и этинилэстрадиола приблизительно на 30 и 20%. Это повышение следует учитывать при выборе орального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.

Варфарин — при исследовании взаимодействия аторвастатина и варфарина при сочетанном применении любого клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Циметидин — при исследовании взаимодействия аторвастатина и циметидина при сочетанном применении любого клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Ингибиторы протеаз — сочетанное применение аторвастатина и ингибиторов протеаз — известных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4 — приводит к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Другие средства — в клинических исследованиях аторвастатин применяли вместе с антигипертензивными средствами и средствами эстрогензаместительной терапии. Любого клинически значимого нежелательного взаимодействия не выявлено. Исследование взаимодействия со специфическими средствами не проводили.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: сведений относительно передозировки комбинации амлодипина/аторвастатина у людей отсутствуют.

С учетом интенсивного связывания амлодипина и аторвастатина с белками плазмы крови маловероятно, что гемодиализ может существенно повысить клиренс комбинации амлодипина/аторвастатина. Значительная передозировка может привести к существенной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Описано развитие выраженной и продолжительной системной артериальной гипотензии, включая шок с летальным исходом. Показано, что применение медицинского активированного угля у здоровых добровольцев немедленно или в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина существенно снижает абсорбцию амлодипина. В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Клинически значимая артериальная гипотензия, связанная с передозировкой амлодипина, требует активной коррекции сердечно-сосудистых функций, постоянного мониторинга сердечной и дыхательной функций, поднятия конечностей, определения и контроля ОЦК и мочеиспускания. С целью коррекции сосудистого тонуса и АД может быть полезным применение вазоконстрикторов при условии, если нет противопоказаний для их применения. В/в введение кальция глюконата может быть полезным с точки зрения коррекции эффектов, связанных с блокадой кальциевых каналов.

Данные относительно применения аторвастатина свидетельствуют об отсутствии специфического лечения передозировки аторвастатина. При передозировке необходимо применить симптоматическую терапию и при необходимости поддерживающие мероприятия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в темном и сухом месте, недоступном для детей, при температуре 15–25 °С.

Дата добавления: 11/10/2007

Чтобы легко находить эту страницу добавьте ее в закладки:

Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения и включает материалы из изданий разных лет. Издательство не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате неправильного использования представленной информации. Любая информация, представленная на сайте, не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
Сайт не занимается распространением препаратов. ЦЕНА на препараты ориентировочная и может быть не всегда актуальной.
Оригиналы представленных материалов Вы можете найти на сайтах compendium.com.ua и vidal.ru