АРИКСТРА (ARIXTRA)

Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный, без видимых механических включений.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлороводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.

0.5 мл - шприцы стеклянные емкостью 1 мл (5) - поддоны пластиковые (2) - пачки картонные.

Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III (ATIII). Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.

При применении в дозе 2.5 мг Арикстра не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (AВC) или протромбиновое время/МНО в плазме крови, ни на время кровотечения или на фибринолитическую активность.

Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа.

Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Xa-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Xa активности можно применять только фондапаринукс, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса в мг калибровочного фондапаринукса/л.

Всасывание

После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения препарата в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам C_max в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла в среднем 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной C_max, достигались через 25 мин после введения.

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз/сут C_ss достигается через 3-4 дня, при этом значения C_max и AUC увеличивались в 1.3 раза.

Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса в состоянии равновесия у больных, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут были: C_max - 0.39 мг/л (31%), T_max - 2.8 ч (18%) и C_min - 0.14 мг/л (56%).

У лиц пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут концентрации фондапаринукса в равновесном состоянии составляли: C_ss^max - 0.50 мг/л (32%), C_ss^min - 0.19 мг/л (58%).

У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии проводили коррекцию дозы Арикстры, в зависимости от массы тела: при массе тела менее 50 кг вводили дозу 5 мг, при массе тела 50-100 мг - 7.5 мг, при массе тела более 100 кг - 10 мг. Такая коррекция дозы обеспечивала сходные C_max и C_min во всех весовых группах.

Распределение

У здоровых взрослых людей после п/к или в/в введения фондапаринукс распределяется таким образом, что большая часть его находится в крови и только небольшой объем - в экстравенозной жидкости. V_d составляет 7-11 л. In vitro фондапаринукс в высокой степени (не менее 94%) специфически связывается с белком АТIII. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV и эритроцитами) незначительно.

Метаболизм
In vivo метаболизм фондапаринукса не был изучен, т.к. у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Выведение
Фондапаринукс выводится преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых людей 64-77% дозы выводится с мочой в течение 72 ч. T_1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч - у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса составляет 7.82 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью выведение фондапаринукса происходит медленнее, т.к. он в основном выводится почками в неизмененном виде. У пациентов, получавших профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса на 25% ниже у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин), на 40% ниже у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (КК 30-50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Значения конечного T_1/2 составляли при почечной недостаточности умеренной степени 29 ч, тяжелой степени - 72 ч.

Исследований по применению фондапаринукс натрия у детей и подростков в возрасте до 17 лет не проводилось.

У пациентов в возрасте старше 75 лет выведение фондапаринукса замедляется. При введении фондапаринукса в дозе 2.5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса был приблизительно на 25% меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и возрастом наблюдалась у пациентов с тромбозом глубоких вен.

При коррекции дозы в соответствии с массой тела не было обнаружено различий фармакокинетике в зависимости от пола.

Запланированных исследований фармакокинетических различий у лиц различной расовой принадлежности не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц белой расы. Не отмечено различий в клиренсе препарата между пациентами европиоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.
Фармакокинетика фондапаринукс натрия у пациентов с выраженными нарушениями функции печени не изучалась.

У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса снижен приблизительно на 30%.

— профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях (в т.ч. при переломе костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику в послеоперационном периоде; операции по замещению коленного сустава; операции по замещению тазобедренного сустава);

— профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости и имеющих риски тромбоэмболических осложнений;

— профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, с высоким риском таких осложнений, которым показан длительный постельный режим в период острой фазы заболевания;

— лечение острого тромбоза глубоких вен;

— лечение острой тромбоэмболии легочной артерии;

— лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; с целью предотвращения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии;

— инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионную терапию.

П/к введение. Препарат вводят поочередно в левую и правую переднелатеральную и левую и правую заднелатеральную стенки живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают втечение всего введения.

Препарат Арикстра следует применять только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции, только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.

В/в введение (первая доза только у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST). Препарат вводят в катетер в исходной форме или с разведением в небольших объемах с 0.9% раствором натрия хлорида (25 или 50мл). Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора, для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузию следует проводить в течение 1-2 мин.

Препарат назначают взрослым.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Ортопедическая и полостная хирургия: рекомендуемая доза Арикстры составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут после операции.

Начальную дозу вводят не ранее, чем через 6 ч после завершения операции, при условии состоятельного гемостаза.

Курс лечения продолжается в течение периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, обычно до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней. Опыт показывает, что для пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу перелома костей тазобедренного сустава, продолжительность периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений превышает 9 дней. Для таких пациентов необходимо принять решение о продлении профилактического применения Арикстры до 24 дней.

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений: рекомендуемая доза Арикстры составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Продолжительность лечения в этом случае составляет от 6 до 14 дней.

Лечение острого тромбоза глубоких вен и острой тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендованная доза Арикстры для п/к введения 1 раз/сут составляет: для пациентов с массой тела менее 50 кг - 5 мг; для пациентов с массой тела 50-100 кг – 7.5 мг; для пациентов с массой тела более 100 кг - 10 мг.

Продолжительность лечения составляет не менее 5 дней. Лечение следует прекращать не ранее чем будет возможно переключение на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами (значения MHO от 2 до 3). Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычно продолжительность курса Арикстры составляет от 5 до 9 дней.

Лечение острой нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг п/к, 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента.

Для минимизации риска кровотечения плановое ЧКВ следует проводить по возможности не ранее чем через 24 ч после введения последней дозы фондапаринукса. Если ЧKB проводится менее, чем через 6 ч после введения последней дозы Арикстры, следует уменьшить дозу нефракционированных гепаринов (если применимо).

Время возобновления введения Арикстры после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.

При проведении операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ) Арикстру, по возможности, не назначают в течение 24 ч до операции и в течение 48 ч после АКШ.

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первую дозу вводят в/в, все последующие – п/к. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента.

Для минимизации риска кровотечения плановое Ч KB следует проводить, по возможности, не ранее чем через 24 ч после введения последней дозы фондапаринукса. Если ЧKB проводится менее, чем через 6 ч после введения последней дозы Арикстры, следует уменьшить дозу нефракционированных гепаринов (если применимо).

Время возобновления введения Арикстры после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.

При проведении операции АКШ Арикстру, по возможности, не назначают в течение 24 ч до операции и в течение 48 ч после АКШ.

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы Арикстры не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Арикстру следует назначать с осторожностью.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется коррекции дозы Арикстры. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы Арикстры.

Арикстру следует применять с осторожностью у пожилых пациентов (старше 75 лет), т.к. с возрастом возможно снижение функции почек. У пожилых пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы Арикстры.

У пациентов с массой тела менее 50 кг имеется риск развития кровотечения. При проведении хирургического вмешательства у таких пациентов необходимо строго соблюдать время введения первой дозы Арикстры.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (1/10), часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, кровотечение (различной локализации, включая редкие случаи внутричерепных/внутримозговых и ретроперитонеальных кровотечений), пурпура; иногда - тромбоцитопения, тромбоцитемия, изменения тромбоцитов, нарушения коагуляции.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: иногда - головная боль, редко - тревожность, спутанность сознания, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота, нарушение показателей функции печени, повышение активности печеночных ферментов; редко - боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, диарея, повышение содержания билирубина в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь, зуд, выделения из раны.

Прочие: часто – отеки; редко - послеоперационная раневая инфекция, боли в грудной клетке, боли в ногах, чувство усталости, гиперемия лица (приливы), потеря сознания, аллергические реакции, реакции в месте введения.

Данные нежелательные реакции следует рассматривать с учетом клинический ситуации.

— активное, клинически значимое кровотечение;

— острый бактериальный эндокардит;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Не рекомендуется применять Арикстру непосредственно перед и во время проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Монотерапия Арикстрой не рекомендуется у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST после планового ЧКВ, следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов. Имеющиеся клинические данные по сочетанному применению фондапаринукса и нефракционированных гепаринов ограничены.

С осторожностью следует применять Арикстру, как и другие антикоагулянты, у пациентов с повышенным риском кровотечения, таких как врожденные или приобретенные нарушения свертывающей системы крови в форме кровотечений, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, после недавно перенесенного внутричерепного кровоизлияния, вскоре после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций, при тяжелых нарушениях функции печени. К группам повышенного риска развития кровотечений на фоне применения антикоагулянтов относятся: пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин). При назначении Арикстры пациентам, отнесенным группам риска рекомендуется осторожность.

С осторожностью следует применять Арикстру в сочетании с другими лекарственными препаратами, повышающими риск развития кровотечения (например, с ингибиторами GPIIb /Ша или тромболитиками) при лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Клинического опыта применения препарата при беременности недостаточно. Аркистру не следует назначать при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено, что фондапаринукс выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции доз Арикстры не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Арикстру следует назначать с осторожностью.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) , не требуется коррекции дозы Арикстры. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы Арикстры.

Противопоказано применение препарата при почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Препарат Арикстра не предназначен для в/м введения.

В контролируемых исследованиях отмечался низкий, но повышенный риск тромбозов при проведении ЧKB при монотерапии фондапаринуксом, по сравнению с активным контролем. Частота образования тромбов при плановом ЧKB у пациентов с нестабильной стенокардией и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST составила 1% при применении фондапаринукса, по сравнению с 0.3% при применении эноксапарина; при неотложном ЧКВ у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST при применении фондапаринукса - 1.2%, по сравению с контролем – 0%.

Препараты, повышающие риск развития кровотечений не следует назначать совместно с Арикстрой, за исключением антагонистов витамина К, используемых при лечении венозных тромбоэмболических осложнений. При необходимости комбинированной терапии, ее следует проводить под строгим контролем.

При профилактике венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств следует строго соблюдать время введения первой дозы Арикстры. Эту дозу следует вводить не ранее, чем через 6 ч после завершения операции, только после окончательного гемостаза. Назначение Арикстры ранее чем через 6 ч может быть связано с повышением риска развития тяжелого кровотечения. К группам повышенного риска относятся пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин).

При применении Арикстры одновременно с проведением спинномозговой/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые могут приводить к длительному или постоянному параличу. Риск этих редких явлений, может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих, на гемостаз.

Пациенты пожилого возраста более подвержены риску кровотечения, чем остальная популяция. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пожилых больных возможно уменьшение выведения фондапаринукса и вследствие этого увеличение экспозиции. Поэтому Арикстру у пожилых пациентов следует применять с осторожностью.

Пациенты с массой тела менее 50 кг более подвержены опасности кровотечения. Выведение фондапаринукса снижается с уменьшением массы тела. У таких больных Арикстру следует применять с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени в связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови повышается риск кровотечения, поэтому применять Арикстру у этой категории пациентов следует с осторожностью.

Эффекты фондапаринукса не связаны с тромбоцитарным фактром IV и не затрагивают плазматические реакции у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа. Арикстру следует применять с осторожностью у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе. До настоящего времени не проводились специальные клинические исследования по изучению эффективности и безопасности Арикстры у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа.

Растворы для инъекций следует до применения визуально контролировать на отсутствие взвешенных частиц и изменение окраски.

П/к инъекцию следует выполнять таким же способом, как и при использовании обычного шприца.

Предварительно наполненные шприцы Арикстра были разработаны с применением автоматической системы защиты иглы для предотвращения повреждения после инъекции.

С неиспользованным препаратом и отходами следует обращаться в соответствии с местными предписаниями.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Арикстры у детей и подростков в возрасте до 17 лет до настоящего времени не установлена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние Арикстры на способность к вождению автотранспорта и занятиям потенциально опасными видами деятельности не изучено.

Симптомы: кровотечения.

Лечение: отмена препарата, обследование пациента. Возможно применение хирургического гемостаза, восполнение кровопотери, переливание свежей плазмы, плазмаферез.

Фондапаринукс не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р₄₅₀ (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro. Поэтому не следует ожидать взаимодействия Арикстры с другими лекарственными препаратами на уровне подавления метаболизма, опосредованного данными изоферментами, in vivo.

Поскольку связывание фондапаринукса с белками плазмы, за исключением AT III , незначительно, не следует ожидать взаимодействия с другими лекарственными веществами на уровне участков связывания с белками плазмы крови.

В клинических исследованиях фондапаринукса, было показано, что его совместное назначение с пероральными антикоагулянтам и (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), НПВС (пироксикамом) и сердечными гликозидами (дигоксином), не влияет на фармакокинетику фондапаринукса. Фондапаринукс не влиял ни на активность варфарина, ни на время кровотечения в ходе лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом. ни на фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.

В связи с отсутствием данных по совместимости раствор Арикстры не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С; не замораживать. Срок годности – 3 года.