АНАФРАНИЛ^® (ANAFRANIL^®)

CLOMIPRAMINUM          N06A A04

Novartis

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 25 мг амп. 2 мл, № 10        80,17 грн.

Кломипрамина гидрохлорид                      25 мг

Прочие ингредиенты: глицерин, вода для инъекций.

№ UA/5018/01/01 от 18.08.2006 до 18.08.2011

табл. п/сах. оболочкой 25 мг, № 30          38,86 грн.

Кломипрамина гидрохлорид                      25 мг

Прочие ингредиенты: глицерин 85%, лактоза, магния стеарат, крахмал кукурузный, кислота стеариновая, гидроксипропилметилцеллюлоза, винилпиролидона/винилацетата сополимер, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид, железа оксид желтый, макрогол 8000, поливидон, сахароза, тальк, кремния аэрогель.

№ UA/3484/01/01 от 01.08.2005 до 01.08.2010

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: считается, что лечебное действие кломипрамина осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина (5-HT), причем наиболее важным является подавление обратного захвата серотонина.

Кломипрамину, кроме того, присущ широкий спектр других фармакологических действий: α₁-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое (блокада 5-HT-рецепторов).

Воздействует на депрессивный синдром в целом, в том числе на такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, угнетенное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2–3 нед лечения.

Кломипрамин оказывает также специфическое воздействие при обсессивно-компульсивных расстройствах, которое отличается от его антидепрессивного эффекта.

Действие кломипрамина при хронических болевых синдромах, обусловленных или необусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредуемой серотонином и норадреналином.

Всасывание. После в/м введения кломипрамин всасывается полностью. При повторном в/м или в/в введении Анафранила в дозе 50–150 мг/сут равновесная концентрация достигается на 2-й неделе лечения. Значения равновесной концентрации кломипрамина колеблются от 15 до 447 нг/мл, а активного метаболита N-десметилкломипрамина — от 15 до 669 нг/мл.

При пероральном приеме Анафранил полностью всасывается в ЖКТ. Системная биодоступность неизмененного препарата составляет около 50%, что связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печень, приводящим к образованию активного метаболита, N-десметилкломипрамина. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кломипрамина. Возможно лишь некоторое замедление его всасывания и, следовательно, увеличение времени достижения максимальной концентрации в крови.

После приема постоянной дозы препарата внутрь равновесная концентрация кломипрамина в плазме крови у отдельных пациентов в значительной степени варьируют. При ежедневном назначении препарата в дозе 75 мг/сут равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается в диапазоне от 20 до 175 нг/мл. Значения равновесной концентрации активного метаболита N-десметилкломипрамина находятся в аналогичном диапазоне. Тем не менее при назначении Анафранила по 75 мг/сут эти значения на 40–85% выше, чем концентрация кломипрамина.

Распределение. Связывание кломипрамина с белками плазмы крови составляет 97,6%. Кажущийся объем распределения составляет около 12–17 л/кг массы тела. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет около 2% от уровня его в плазме крови. Кломипрамин проникает в материнское молоко, где определяется в концентрации, близкой к концентрации в плазме крови.

Метаболизм. Основной путь метаболизма кломипрамина — деметилирование с образованием активного метаболита, N-десметилкломипрамина. N-десметилкломипрамин может быть сформирован несколькими ферментами P450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломипрамин и N-десметилкломипрамин гидроксилируются с образованием 8-гидроксикломипрамина или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов не определена in vivo. Кломипрамин также гидроксилируется по 2 позиции и N-десметилкломипрамин может в дальнейшем деметилироваться с образованием дидесметилкломипрамина. 2- и 8-гидроксиметаболиты выводятся как глюкорониды с мочой. Выведение активных компонентов, кломипрамина и N-десметилкломипрамина, образовывая 2- и 8-гидроксикломипрамин, катализируется CYP2D6.

Выведение. После в/м и в/в введения кломипрамина конечный период полувыведения составляет в среднем 25 ч (диапазон колебаний от 20 до 40 ч) и 18 ч соответственно. После перорального приема период полувыведения из крови кломипрамина составляет в среднем 21 ч (диапазон колебаний от 12 до 36 ч), а десметилкломипрамина — в среднем 36 ч.

Около ⅔ однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно ⅓ дозы — с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% принятой дозы кломипрамина и около 0,5% — N-десметилкломипрамина.

У пациентов пожилого возраста вне зависимости от используемой дозы кломипрамина, вследствие снижения интенсивности метаболизма концентрация его в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина пока не изучено.

ПОКАЗАНИЯ: лечение депрессивных состояний различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой: эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями; депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы. Обсессивно-компульсивные синдромы. Фобии. Катаплексия, сопутствующая нарколепсии. Хронический болевой синдром. Ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 5 лет и при условии исключения органических причин заболевания).

ПРИМЕНЕНИЕ: дозировку препарата и путь введения подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения более низких доз, а также в осторожном их увеличении, особенно у пациентов пожилого возраста и подростков, которые в целом более чувствительны к Анафранилу, чем пациенты других возрастных групп.

В/м инъекции. Начинают терапию с введения 25–50 мг (содержимое 1–2 ампул), затем ежедневно повышают дозу на 25 мг (1 ампула) до достижения суточной дозы 100–150 мг (4–6 ампул). После того как будет отмечено улучшение, количество инъекций постепенно уменьшают, заменяя их поддерживающей терапией пероральными формами препарата.

В/в инфузии. Лечение начинают с в/в капельного введения 50–75 мг (содержимое 2–3 ампул) 1 раз в сутки. Для приготовления инфузионного р-ра используют 250–500 мл изотонического р-ра натрия хлорида или р-ра декстрозы; продолжительность инфузии 1,5–3 ч. В ходе инфузии необходимо тщательное наблюдение пациента для своевременного выявления возможных побочных реакций. Особое внимание необходимо уделять контролю АД, так как может развиться ортостатическая гипотензия. Если удалось достичь отчетливого улучшения, лечение с помощью инфузий следует продолжать еще в течение 3–5 дней. Затем для поддержания достигнутого эффекта переходят на прием препарата внутрь; 2 таблетки по 25 мг обычно эквивалентны 1 ампуле Анафранила, содержащей 25 мг. С целью постепенного перехода от инфузионной терапии к поддерживающему пероральному приему препарата можно также сначала перевести больного на в/м введение.

Дети и подростки. Детям парентеральное введение препарата не рекомендуется.

Депрессия, обсессивно-компульсивные синдромы и фобии. Лечение начинают с назначения 1 таблетки, содержащей 25 мг кломипрамина, 2–3 раза в сутки. Затем в течение первой недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости), до достижения суточной дозы, составляющей 4–6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу могут повышать до максимальной — 250 мг. После того как будет достигнуто четко выраженное улучшение, подбирают поддерживающую дозу препарата, составляющую 2–4 таблетки по 25 мг.

Панические расстройства, агорафобия. Лечение начинают с дозировки 10 мг кломипрамина в сутки, возможно, в комбинации с препаратом из группы бензодиазепинов. Затем, в зависимости от переносимости препарата, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта; после этого постепенно отменяют препарат из группы бензодиазепинов. Требуемая в этих случаях суточная доза в значительной степени варьирует 25–100 мг. При необходимости она может быть повышена до 150 мг. Рекомендуется не прекращать лечение в течение по крайней мере 6 мес, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.

Катаплексия, сопутствующая нарколепсии. Суточная доза составляет 25–75 мг.

Хронические болевые синдромы. Доза должна подбираться индивидуально (10–150 мг/сут), с учетом сопутствующего приема анальгетических средств (и с учетом возможности уменьшения их применения).

Пациенты пожилого возраста. Лечение начинают с назначения дозировки по 10 мг/сут. Затем постепенно, примерно в течение 10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, который составляет 30–50 мг, и сохраняют ее на этом уровне до окончания лечения.

Дети и подростки. Начальная доза — 25 мг/сут с увеличением по индивидуальному графику до 3 мг/кг или 100 мг в первые 2 нед. Доза может быть повышена на протяжении последующих нескольких недель до 3 мг/кг или 200 мг.

Ночной энурез. Начальная доза у детей в возрасте 5–8 лет составляет 20–30 мг; у детей в возрасте 9–12 лет — 1–2 таблетки по 25 мг; у детей старшего возраста — 1–3 таблетки по 25 мг. Применение более высоких доз показано тем пациентам, у которых отсутствует клинический эффект после 1-й недели лечения. Обычно суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы назначают раньше (в 16 ч). После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1–3 мес, постепенно снижая дозу. Опыта применения Анафранила у детей в возрасте младше 5 лет нет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к кломипрамину или любым другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам из группы дибензазепина. Одновременное назначение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных ингибиторов МАО-А-обратимого действия, таких как моклобемид. Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Врожденный синдром удлиненного интервала Q—T.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наблюдающиеся нежелательные явления обычно слабо выражены и транзиторны, проходят в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Анафранила. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или с его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушения сна, волнение, чувство тревоги, запор, сухость во рту, часто трудно отличить от проявлений депрессии.

В случае развития серьезных побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Анафранил следует отменить.

Пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, психической сферы, а также к антихолинергическим действиям Анафранила. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что повышает концентрацию препаратов в плазме крови даже при использовании средних терапевтических доз.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие часто — >10%, иногда — >1–10%, редко — >0,001–1%, в отдельных случаях»— 0,001%.

Со стороны психической сферы: часто — сонливость, общая слабость, беспокойство, повышение аппетита; иногда — растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), чувство тревоги, возбуждение, нарушения сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушения памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания, бессонница, ночные кошмары, зевота; редко — активация симптомов психоза.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор, головная боль, миоклонус; иногда — делирий, нарушения речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; редко — судороги, атаксия; в отдельных случаях — изменения на электроэнцефалограмме, гиперпирексия.

Антихолинергические эффекты: часто — сухость во рту, потливость, запоры, нарушения аккомодации, нечеткость зрения, нарушения мочеиспускания; иногда — приливы, мидриаз; в отдельных случаях — глаукома, задержка мочи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например интервала S–T или зубца T) у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца; редко — аритмии, повышение АД; в отдельных случаях — нарушения внутрисердечной проводимости (например расширение комплекса QRS, изменения интервала P–Q, блокада ножек пучка Гиса, двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией).

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; иногда — рвота, дискомфорт в животе, диарея, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение уровня трансаминаз в крови; в отдельных случаях — гепатит с желтухой или без нее.

Дерматологические реакции: иногда — аллергические кожные реакции (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд; в отдельных случаях — отеки (местные или общие), выпадение волос, местные реакции на в/в введение (тромбофлебит, лимфангит, чувство жжения, аллергические кожные реакции).

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто — увеличение массы тела, нарушения либидо и потенции; иногда — галакторея, увеличение молочных желез; в отдельных случаях — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Реакции гиперчувствительности: в отдельных случаях — аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях — лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны органов чувств: иногда — нарушения вкусовых ощущений, шум в ушах.

Другие: после внезапной отмены или резкого снижения дозы Анафранила иногда возникают следующие симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, чувство тревоги.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: при парентральном применении сообщалось об отдельных случаях анафилактического шока.

Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Анафранил следует применять с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии других предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, сочетанном применении нейролептических средств, в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например бензодиазепинов). Считается, что возникновение судорог во время приема Анафранила зависит от дозы препарата. В связи с этим не следует превышать рекомендуемую суточную дозу Анафранила.

С особой осторожностью следует назначать Анафранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например AV-блокадой I–III степени) или аритмиями. У таких пациентов, так же как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.

Возможен риск увеличения интервала Q–T при высших терапевтических дозах или терапевтических концентрациях кломипрамина, а также в случае совчетанного назначения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонин-норадреналина. Поэтому одновременное назначение препаратов, которые могут вызвать накопление кломипрамина, нужно избегать. Также необходимо избегать одновременного назначение препаратов, которые могут удлинять интервал Q–Tc. В основе этих явлений — гипокалиемия. Поэтому необходимо устранить гипокалиемию перед назначением Анафранила или Анафранила сочетанно с ингибиторами серотонина, серотонин-норадренергическими ингибиторами или диуретиками.

Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует применять с особой осторожностью у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о повышенном внутриглазном давлении, закрытоугольной глаукоме или задержке мочи (например вследствие заболеваний предстательной железы).

В результате риска серотонинергической токсичности целесообразно придерживаться рекомендуемых доз и с осторожностью повышать дозу, если одновременно назначен другой серотонинергический препарат. Синдром серотонина с такими признаками, как гиперпирексия, миоклонус, агитация, приступы, делирий и кома, может возникать, когда кломипрамин назначен сочетанно с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина, трициклические антидепрессанты или препараты лития. Для флуоксетина период вымывания составляет 2–3 нед, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.

Осторожность необходима при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также у пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (например феохромоцитомой, нейробластомой), так как в этом случае данные препараты могут провоцировать развитие гипертонического криза.

У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения Анафранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности наиболее выражено в первые дни терапии и обычно исчезает в течение 2 нед.

У больных шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза.

Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы Анафранила или в его отмене и назначении антипсихотического средства. В дальнейшем лечение Анафранилом может быть возобновлено в низких дозах.

Перед началом терапии Анафранилом рекомендуется измерить АД, поскольку у пациентов с ортостатической гипотензией или лабильностью сосудистой системы может отмечаться резкое снижение АД.

По причине возможных кардиотоксических эффектов требуется соблюдение осторожности при лечении больных гипертиреозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

У пациентов с заболеваниями печени рекомендуется периодический контроль активности печеночных ферментов.

Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Анафранилом сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимание к таким симптомам, как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или в период длительного применения препарата.

Анафранил, так же как и другие трициклические антидепрессанты, назначают сочетанно с электросудорожной терапией только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У пациентов предрасположенных к психическим расстройствам и пациентов пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время. После отмены препарата указанные расстройства устраняются в течение нескольких дней.

Выраженным депрессиям свойственен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация Анафранила с препаратами из группы бензодиазепинов или нейролептическими средствами. Известны сообщения о том, что на фоне приема Анафранила отмечается меньше летальных исходов вследствие передозировки, чем на фоне приема других трициклических антидепрессантов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении Анафранила у пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Анафранил.

Сообщалось о возникновении кариеса зубов при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому в случае длительной терапии Анафранилом рекомендуется регулярный осмотр пациента стоматологом.

Вследствие антихолинергического действия, свойственного трициклическим антидепрессантам, возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

Следует избегать резкой отмены Анафранила, так как это может привести к возникновению побочных реакций.

Применение в периоды беременности и кормления грудью. Опыт применения Анафранила в период беременности ограничен. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между применением трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать использования Анафранила в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект лечения матери превышает потенциальный риск для плода.

В тех случаях, когда трициклические антидепрессанты применяли в период беременности вплоть до родов, у новорожденных в течение первых нескольких часов или дней развивался синдром отмены, проявлявшийся одышкой, сонливостью, коликами, раздражительностью, гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями. Во избежание развития этого синдрома Анафранил должен быть по возможности постепенно отменен, по крайней мере за 7 нед до ожидающихся родов.

Так как активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо постепенно отменить Анафранил.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты, принимающие Анафранил, должны быть предупреждены о том, что у них могут появиться нечеткость зрения, сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС и что в таких случаях им следует отказаться от управления транспортными средствами, работы с механизмами, а также от занятий иными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрой реакции. Пациентов следует также предупреждать о том, что употребление алкоголя либо других лекарственных средств может усиливать указанные явления.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Фармакодинамические взаимодействия

Антиадренергические препараты, влияющие на нейрональную передачу возбуждения. Анафранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфаметилдопы. Поэтому в тех случаях, когда одновременно с приемом Анафранила требуется лечение АГ, следует применять лекарственные средства другого типа (например вазодилататоры или блокаторы β‑адренорецепторов).

Антихолинергические средства. Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда средств (например фенотиазинов, антипаркинсонических, антигистаминных препаратов, атропина, биперидена,) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь.

Средства, угнетающие ЦНС. Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, обладающих угнетающим влиянием на ЦНС (например барбитуратов, бензодиазепинов или средств для наркоза).

Диуретики могут привести к гипокалиемии, которая в свою очередь повышает риск удлинения интервала Q–Tc. Гипокалиемию необходимо устранить перед назначением Анафранила.

Ингибиторы МАО. Не следует назначать Анафранил в течение по крайней мере 2 нед после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых симптомов, как гипертонический криз, гиперпирексия и согласующихся с серотониновым синдромом, например миоклонус, генерализованные судороги, делирий и кома). Такого же правила следует придерживаться в том случае, если ингибитор МАО назначается после предшествующего лечения Анафранилом. В любом из этих случаев первоначальные дозы Анафранила или ингибиторов МАО должны быть небольшими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата.

Опыт показывает, что Анафранил может быть назначен не ранее чем через 24 ч после отмены ингибиторов МАО-А-обратимого действия, таких как моклобемид. Но если подобный препарат назначается после отмены Анафранила, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 нед.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Сочетанное применение Анафранила с данными средствами может привести к усилению действия на серотониновую систему.

Серотонинергические средства. Синдром серотонина может встречаться, когда кломипрамин назначен с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или литием. Для флуоксетина период вымывания составляет 2–3 нед, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.

Симпатомиметические средства. Анафранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).

Фармакокинетические взаимодействия

Анафранил (кломипрамин) преимущественно выводится посредством метаболизма. Основной путь метаболизма — деметилирование с формированием активного метаболита, N-десметилкломипрамина, с последующим гидроксилированием и дальнейшей конъюгацией N-десметилкломипрамина и исходного лекарственного вещества. Несколько цитохромов P450 вовлечены в деметилирование преимущественно CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Выведение обоих активных компонентов происходит путем гидроксилирования и это катализируется CYP2D6.

Сочетанное назначение ингибиторов CYP2D6 может привести к повышению концентрации обоих активных компонентов, вплоть до 3-кратного, у пациентов с экстенсивным фенотипом метоболизма дебризохина/спартеина, переводя их к фенотипу слабого метаболизма. Сочетанное назначение ингибиторов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 предполагает повышение концентрации кломипрамина и уменьшение N-десметилкломипрамина.

Ингибиторы MAO, которые также потенцируют ингибиторы CYP2D6 in vivo, такие как моклобемид, противопоказаны для сочетанного назначения с кломипрамином.

Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), потенцирующие ингибиторы CYP2D6, не нужно применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые являются ингибиторами CYP2D6, такие как флуоксетин, пароксетин или сертралин и другие, включая CYP1A2 и CYP2C19 (например флувоксамин), возможно также повышают концентрацию кломипрамина в плазме крови с соответствующими неблагоприятными эффектами. Устойчивый уровень кломипрамина в сыворотке крови повышается приблизительно в 4 раза при сочетанном применении с флувоксамином (уровень N-десмитилкломипрамина снижается в 2 раза).

Сочетанное лечение нейролептиками (например фенотиазинами), может повышать уровень трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижать порог конвульсий и обусловливать припадки. Комбинация с тиоризадином может обусловливать тяжелые сердечные аритмии.

Сочетанное применение с антагонистами гистамин Н₂-рецепторов, циметидином (ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP2D6 и CYP3A4) может повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их доза должна быть снижена.

Взаимодействие между постоянным приемом пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Анафранилом (25 мг ежедневно) не установлено. Эстрогены не известны как ингибиторы CYP2D6, основной фермент, вовлеченный в клиренс кломипрамина, и следовательно, взаимодействие не предполагается. Хотя в некоторых случаях при применении высокой дозы эстрогена (50 мг ежедневно) и трициклического антидепрессанта имипрамина было отмечено усиление побочных и терапевтической реакций, но неясно отношение значимости этих случаев к кломипрамину и пониженным дозам эстрогена. Рекомендуется контроль за терапевтической реакцией трициклических антидепрессантов на высокие дозы (50 мг ежедневно) эстрогена и поэтому, возможно, необходима коррекция дозировки.

Метилфенидат, возможно, также увеличивает концентрацию трициклических антидепрессантов, путем потенциального ингибирования их метаболизма и, возможно, необходимо уменьшение дозы трициклического антидепрессанта.

Некоторые трициклические антидепрессанты могут потенцировать антикоагулянтный эффект кумаринов, например варфарина и это, возможно, осуществляется через ингибирование их метаболизма (CYP2C9). Нет доказательств о способности кломипрамина ингибировать метаболизм антикоагулянтов, например варфарина, однако рекомендуется контролировать плазменный протромбин для этой группы препаратов.

Сопутствующее назначение препаратов, известных как индукторы ферментов цитохрома P450, особенно CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP1A2, может ускорять метаболизм и снижать эффективность Анафранила.

Индукторы CYP3A и CYP2C, такие как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамаземин, фенобарбитал и фенитоин), могут уменьшать концентрацию кломипрамина.

Известные индукторы CYP1A2 (например никотин/компоненты сигаретного дыма) уменьшают концентрацию трициклических препаратов в плазме крови. У курильщиков устойчивая концентрация в плазме крови кломипрамина в 2 раза ниже, по сравнению с некурящими (никаких изменений по N-десметилкломипрамину).

Кломипрамин in vitro и in vivo ингибирует активность CYP2D6 (окисление спартеина) и поэтому, может служить причиной увеличения концентрации сочетанно назначенных соединений, которые метаболизируются CYP2D6 как экстенсивные метаболиты.

Фармацевтическая несовместимость. Р-р для инъекций несовместим с р-ром диклофенака натрия для инъекций.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: сообщений о передозировке инъекционного р-ра препарата не имеется.

При передозировке Анафранила, принятого внутрь, симптомы и жалобы сходны с описанными при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь должен расцениваться как весьма серьезное и грозящее летальным исходом происшествие, вне зависимости от величины принятой дозы.

Жалобы и симптомы. Симптомы обычно проявляются в пределах 4 ч после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 ч. Вследствие замедленного всасывания (антихолинергическое действие препарата), продолжительного периода полувыведения и гепатоэнтеральной рециркуляции активного вещества, время, в течение которого пациент остается в «зоне риска», составляет 4–6 дней.

Могут отмечаться следующие жалобы и симптомы.

Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с серотониновым синдромом (например гиперпирексия, миоклонус, делирий и кома).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотензия, тахикардия, аритмии, удлинение интервала Q–Tc и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушение проведения, шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях — остановка сердца.

Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия или анурия.

Лечение. Специфического антидота не существует, лечение является в основном симптоматическим и поддерживающим.

При подозрении на передозировку Анафранила, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать в течение минимум 72 ч.

Если пациент в сознании, следует как можно быстрее провести промывание желудка или вызвать рвоту. Если пациент без сознания, перед началом промывания желудка следует для профилактики аспирации провести интубацию трахеи при помощи трубки с манжетой; рвоту в этом случае не вызывают. Указанные мероприятия рекомендуется проводить в том случае, если с момента передозировки прошло 12 ч и более, так как антихолинергическое действие Анафранила может замедлять опорожнение желудка. Для замедления всасывания препарата полезно использовать уголь активированный.

Лечение основывается на применении современных методов интенсивной терапии с постоянным мониторированием функций сердца, газового состава и электролитов крови, а также на применении при необходимости таких неотложных мер, как противосудорожная терапия, ИВЛ и методы реанимации. С тех пор, как появились сообщения о том, что физостигмин может вызывать выраженную брадикардию, асистолию и судороги, применять этот препарат для лечения передозировки Анафранила не рекомендуется. Гемодиализ и перитониальный диализ не эффективны, так как концентрация кломипрамина в плазме крови невысокая.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в сухом темном месте.

Дата добавления: 01/02/2006
Дата изменения: 02/10/2007

Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения и включает материалы из изданий разных лет. Издательство не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате неправильного использования представленной информации. Любая информация, представленная на сайте, не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
     Сайт не занимается распространением препаратов. ЦЕНА на препараты ориентировочная и может быть не всегда актуальной.
Оригиналы представленных материалов Вы можете найти на сайтах compendium.com.ua и vidal.ru