METILDIGOXIN (МЕТИЛДИГОКСИН)

Сердечный гликозид, полусинтетическое производное дигоксина. Характеризуется быстрым началом терапевтического эффекта при приеме внутрь. В терапевтических дозах оказывает положительное инотропное, отрицательное хронотропное, отрицательное дромотропное действие; при применении в субтоксических или токсических дозах - положительное батмотропное действие.

Положительное инотропное действие связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению содержания ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы сокращений миокарда. Улучшает работу сердца, при этом удлиняет диастолу. Систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличиваются ударный объем и минутный объем. Уменьшаются конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к уменьшению его размеров и, таким образом, снижению потребности миокарда в кислороде.

Отрицательное хронотропное действие при синусовом ритме обусловлено сочетанием прямого и опосредованного влияния на регуляцию сердечного ритма. Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусового узла. В меньшей степени урежение ЧСС обусловлено изменением рефлекторной регуляции сердечного ритма: повышение минутного объема крови, снижение давления в устье полых вен и правом предсердии, вследствие более полного опорожнения левого желудочка и разгрузки малого круга кровообращения, рефлекторно (с барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, устья полых вен и под влиянием уменьшения тканевой гипоксии), приводит к повышению тонуса n.vagus и уменьшению симпатоадреналовых влияний на синусовый узел. Отрицательное дромотропное действие у больных с синусовым ритмом может приводить к появлению AV-блокады различной степени.

У больных с мерцательной тахиаритмией отрицательное хронотропное действие определяется отрицательным дромотропным действием (блокада проведения наиболее слабых импульсов). При этом улучшается наполнение желудочков, внутрисердечная и системная гемодинамика, энергетический и электролитный обмен в миокарде.

При синдроме WPW, снижая AV-проводимость, способствует проведению импульсов через добавочные пути проведения в обход AV-узла и тем самым может провоцировать развитие пароксизмальной тахикардии.

Как и другие сердечные гликозиды, обладает прямым вазоконстрикторным действием, которое наиболее четко проявляется у людей с нормальной или, наоборот, резко сниженной сократимостью миокарда, т.е. в тех случаях, когда не реализуется положительное инотропное действие и не происходит существенного увеличения минутного объема крови. В то же время у больных с сердечной недостаточностью метилдигоксин, повышая минутный объем крови и снижая излишнюю симпатическую стимуляцию сосудистого тонуса, оказывает косвенный сосудорасширяющий эффект, преобладающий над прямым вазоконстрикторным действием, в результате этого снижается ОПСС. Увеличение сердечного выброса и снижение ОПСС способствуют увеличению почечного кровотока и клубочковой фильтрации, определяющих наличие у метилдигоксина диуретического действия у больных с сердечной недостаточностью.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в т.ч. и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады Na⁺-K⁺-насоса, снижается концентрация внутриклеточного K⁺ и повышается концентрация внутриклеточного Na⁺ и происходит сближение потенциала покоя с пороговым.

При приеме внутрь начало действия - через 5-25 мин, максимальный эффект достигается через 50-60 мин; при в/в введении эффект начинает проявляться через 1-5 мин, после отмены действие сохраняется 3-9 дней.

После приема внутрь метилдигоксин быстро абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 90%, коэффициент элиминации - 20%. Связывание с белками плазмы - 10-20%. T_1/2 составляет 40-70 ч. Выводится через почки и желчь.

Хроническая сердечная недостаточность (особенно при постоянной форме тахисистолической мерцательной аритмии или трепетания предсердий). Пароксизмальные наджелудочковые аритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия).

Устанавливают индивидуально с учетом тяжести состояния больного, его чувствительности к сердечным гликозидам. При умеренно быстрой дигитализации метилдигоксин вводят в/в или применяют внутрь в суточной дозе до 400 мкг в течение 3-5 сут. При медленной дигитализации - внутрь в дозе 100-300 мкг/сут в 1-3 приема.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек метилдигоксин следует применять в более низких дозах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, AV-блокада, различные нарушения сердечного ритма (в т.ч. экстрасистолия, аллоритмия, желудочковая тахикардия, мерцание желудочков).

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, усталость, головокружение; редко - ощущение окрашивания окружающих предметов в зеленый и желтый цвет, мелькание "мушек" перед глазами, снижение остроты зрения, скотомы, макро- и микропсия; в единичных случаях - спутанность сознания, депрессия, расстройства сна, эйфория, делириозное состояние, синкопальное состояние.

Прочие: в единичных случаях - тромбоз мезентериальных сосудов; при длительном применении - гинекомастия.

Абсолютные: гликозидная интоксикация, повышенная чувствительность к метилдигоксину.

Относительные: брадикардия, AV-блокада, изолированный митральный стеноз на фоне синусового ритма или брадиаритмии, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, СССУ, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, синдром WPW, тампонада сердца, экстрасистолия, констриктивный перикардит, желудочковая тахикардия.

Риск развития гликозидной интоксикации повышается при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, гипотиреозе, тиреотоксикозе, кардиомегалии, при легочном сердце, миокардите, тяжелых заболеваниях легких (в т.ч. при эмфиземе), алкалозе, хронической почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применять у пациентов с болезнью бери-бери.

При применении сердечных гликозидов требуется особый контроль врача и, по возможности, коррекция/стабилизация указанных состояний.

При одновременном применении с диуретиками, выводящими калий, ГКС, инсулином, препаратами кальция повышается риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии.

При одновременном применении с бета-адреностимуляторами, ингибиторами ФДЭ увеличивается опасность проявления положительного батмотропного действия; при сочетании с бета-адреноблокаторами, верапамилом, дилтиаземом, амиодароном возможна суммация их отрицательных хроно- и дромотропных эффектов.

Антациды, содержащие алюминий, колестирамин, неомицин, слабительные средства уменьшают всасывание метилдигоксина.

Эритромицин и тетрациклин повышают сывороточную концентрацию метилдигоксина (при приеме внутрь) за счет подавления кишечной флоры, участвующей в метаболизме препаратов дигиталиса в ЖКТ.

Совместное применение с индукторами микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, антигистаминные, противоэпилептические, пероральные гипогликемические средства) повышает интенсивность метаболизма метилдигоксина и снижает его концентрацию в крови (требуется увеличение дозы метилдигоксина). После отмены индукторов микросомального окисления, во избежание развития гликозидной интоксикации, требуется снижение дозы метилдигоксина.

Хинидин, верапамил, дилтиазем, спиронолактон, нифедипин, клонидин, метилдопа повышают концентрацию метилдигоксина в плазме за счет конкурентного блокирования его канальцевой секреции.