VALDECOXIB (ВАЛЬДЕКОКСИБ)

НПВС. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, главным образом за счет ингибирования ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1.

Быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - 83%. Прием пищи не оказывает выраженного влияния на C_max и AUC. T_max - 3 ч. Прием вместе с пищей с высоким содержанием жира увеличивает T_max на 1-2 ч. После однократного приема внутрь в дозах от 1 до 400 мг AUC изменяется пропорционально дозе. При многократном приеме в дозе до 100 мг/сут в течение 14 дней AUC возрастает более пропорционально при назначении в дозах, превышающих 10 мг 2 раза/сут. C_ss достигается через 4 дня. Связывание с белками плазмы составляет 98% в диапазоне концентраций от 21 до 2384 нг/мл. Vd - 86 л. Вальдекоксиб и его активный метаболит накапливаются преимущественно в эритроцитах; при этом соотношение между концентрацией вальдекоксиба в клетках крови и в плазме составляет примерно 2.5:1 и остается практически постоянным при терапевтических концентрациях вальдекоксиба в крови. Метаболизируется в печени при участии CYP3A4 и CYP2C9, а также путем глюкуронирования. Идентифицирован 1 активный метаболит вальдекоксиба, концентрация которого составляет примерно 10% от концентрации вальдекоксиба. Метаболит обладает менее выраженной фармакологической активностью, чем вальдекоксиб. Менее 2% выводится с мочой и калом в виде метаболита. Плазменный клиренс - 6 л/ч. T_1/2 составляет 8-11 ч и увеличивается с возрастом. Менее 5% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и калом. Примерно 70% дозы выводится с мочой в форме метаболитов и около 20% - в форме N-глюкуронида вальдекоксиба.

Острый болевой синдром (в т.ч. боль в послеоперационном периоде), остеоартроз и ревматоидный артрит, первичная альгодисменорея.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, по 40 мг 1 раз/сут. В 1-й день лечения при необходимости возможен повторный прием в дозе 40 мг.

У пациентов с массой тела менее 50 кг терапию следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы: при остеоартрозе и ревматоидном артрите - 10 мг/сут, при острой боли - 40 мг/сут.

При симптоматическом лечении остеоартроза и ревматоидного артрита - 10 мг 1 раз/сут. У ряда пациентов может достигаться более выраженный эффект при приеме 20 мг 1 раз/сут.

При незначительно выраженной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. При печеночной недостаточности средней степени тяжести следует снизить дозу: при остеоартрозе и ревматоидном артрите - 10 мг 1 раз/сут, при острой боли и первичной альгодисменорее максимальная суточная доза - 20 мг.

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), а также у пациентов с предрасположенностью к задержке жидкости, валдекоксиб следует применять в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.

Одновременно с флуконазолом вальдекоксиб следует применять в минимальной рекомендованной дозе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД; брадикардия, сердцебиение, развитие (усугубление) сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, ощущение переполнения в животе, абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, метеоризм; дуоденит, эзофагит, гастроэнтерит, желудочно-пищеводный рефлюкс, геморрой, стоматит, заболевания зубов, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. с перфорацией), кровотечения из верхних отделов ЖКТ, повышение активности АЛТ и ACT, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: невралгия, невропатия, гиперестезия, беспокойство, тревога, депрессия, бессонница, нервозность, сонливость; цереброваскулярная недостаточность.

Со стороны органов чувств: боль в ушах изменение вкусовых ощущений, конъюнктивит, боль в глазах, периорбитальный отек.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевыводящих путей, альбуминурия, гематурия, олигурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: синусит, патологические дыхательные шумы, бронхоспазм, кашель, фарингит, пневмония, дыхательная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: случайные переломы, артралгия, тендинит.

Дерматологические реакции: сыпь, дерматит, гипертрофия рогового слоя кожи, зуд, крапивница, экхимозы.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации остаточного азота мочевины, глюкозурия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, повышение массы тела, гиперкреатининемия, гипокалиемия.

Прочие: периферические отеки, боли в спине, простой герпес, опоясывающий герпес, кандидоз, вирусная инфекция, гематома, осложнения в области послеоперационной раны, боль в груди, озноб; у пациентов, которым проводились общехирургические вмешательства или операции на полости рта, возможен постэкстракционный луночковый альвеолит.

Острая пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение; тяжелая хроническая сердечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность; III триместр беременности, период лактации, возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к НПВС (в т.ч. к селективным ингибиторам ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоте), "аспириновая триада", повышенная чувствительность к сульфонамидам в анамнезе.

С осторожностью применять в I-II триместрах беременности. Применение в III триместре беременности противопоказано.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

C осторожностью применять у пациентов с кровотечениями и язвами ЖКТ в анамнезе, печеночной недостаточностью средней степени тяжести, при состоянии после аорто-коронарного шунтирования, при заболеваниях, течение которых усугубляется при задержке жидкости в организме (в т.ч. хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), при выраженной дегидратации (необходима коррекция до начала лечения), при почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, одновременно с ацетилсалициловой кислотой.

У пациентов, принимающих вальдекоксиб отмечалось развитие анафилактоидных реакций и ангионевротического отека, которые наблюдались у пациентов с аллергическими реакциями на сульфонамиды.

При печеночной недостаточности в период лечения необходим контроль функции печени.

Из-за наличия у вальдекоксиба жаропонижающего и противовоспалительного действия возможно снижение диагностической значимости лихорадки в диагностике инфекции.

С осторожностью следует применять после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных явлений, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов с индексом массы тела более 30.

С осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизм которых осуществляется при участии изофермента CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол), а также при одновременном применении с субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол).

Из-за малой выраженности антиагрегантного действия вальдекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Если на фоне приема вальдекоксиба отмечаются сонливость или головокружение, то пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с ингибиторами активности изоферментов CYP3А4 и CYP2С9 возможно увеличение AUC вальдекоксиба.

Про одновременном применении вальдекоксиба с варфарином возможно незначительное увеличение AUC варфарина и протромбинового времени (измеренного по МНО). На фоне применения вальдекоксиба наблюдается лишь незначительный рост средних значений МНО, однако при этом наблюдается повышение суточных колебаний протромбинового времени. В период лечения вальдекоксибом следует контролировать интенсивность действия антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), особенно в течение нескольких первых дней терапии (повышен риск возникновения кровотечений).

AUC вальдекоксиба увеличивается на 62% при его одновременном применении с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) и на 38% - при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4).

Пациентам, получающим терапию флуконазолом, вальдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом коррекции дозы не требуется.

Вальдекоксиб снижает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Может уменьшать эффективность фуросемида и тиазидных диуретиков за счет снижения почечного синтеза простагландинов. При одновременном применении с диуретиками возможно повышение риска развития острой почечной недостаточности.

Вальдекоксиб вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и увеличение на 34% AUC. У пациентов, получающих препараты лития, следует осуществлять тщательный контроль концентрации лития в сыворотке после начала терапии вальдекоксибом или после изменения его режима дозирования.

При совместном применении с морфином для достижения одинакового клинического эффекта требуются меньшие дозы морфина (на 28-36%).

Одновременное применение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения выраженности седативного действия и дополнительного угнетения дыхательного центра.

Алюминий и магнийсодержащие антациды не оказывают клинически значимого влияния ни на скорость, ни на полноту всасывания вальдекоксиба. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между вальдекоксибом и мидазоламом (в т.ч. для в/в введения), метотрексатом или глибенкламидом.

Возможно усиление нефротоксического действия циклоспорина.

Вальдекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (до 325 мг).

Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) могут усиливать метаболизм вальдекоксиба.

Вальдекоксиб повышает концентрацию в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза.